Durchgeführt von:TRIAD
In Kooperation mit: Prof. Dr. Dr. Robert Nitsch (Institut für Translationale Neurowissenschaften) und Prof. Dr. Ricarda Schubotz von der Universität Münster, Prof. Dr. Johannes Vogt von der Universitätsklinik Köln, Prof. Dr. Dr. Michael Kientopf und Prof Dr. Nils Opel von dem Universitätsklinikum Jena, und Prof. Dr. Timo Uphaus und Prof. Dr. Frauke Zipp von der Universitätsklinik Mainz
Laufzeit: seit 2025
Förderung: Innovative Medizinische Forschung (209.916€)

Das komplexe Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen, das durch synaptische Übertragung gesteuert wird, ist für die optimale Funktion des Gehirns von entscheidender Bedeutung. Störungen dieses Gleichgewichts werden oft mit psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen in Verbindung gebracht. Dieses Gleichgewicht wird stark von den Prozessen der synaptischen Übertragung beeinflusst, an denen Lyso-Phosphatidsäure (LPA), ein biologisch aktives Phospholipid, eine wichtige Rolle spielt. LPA beeinflusst die Freisetzung von Neurotransmittern und die synaptische Plastizität an erregenden Synapsen, was sich direkt auf die Hirnfunktion und das Verhalten auswirkt. LPA wirkt durch Bindung an bestimmte Rezeptoren, insbesondere den LPA2-Rezeptor an glutamatergen Synapsen, wodurch die Freisetzung von Glutamat erhöht und möglicherweise zu neuronaler Hypererregbarkeit führt. Das Enzym Autotaxin (ATX), das LPA aus Lyso-Phosphatidylcholin (LPC) synthetisiert, das aus dem peripheren Stoffwechsel stammt, spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung dieser Wege. Wir gehen davon aus, dass eine Dysregulation des LPC-ATX-LPA-Achsen eine Rolle bei dem erhöhten metabolischen Risiko spielen könnte, das mit Depressionen verbunden ist, und dass dies durch eine Hemmung von ATX therapeutisch angegriffen werden kann.
Dieses Projekt (Food intake, Excitation, and Diet: Unlocking Pharmacological targets; FED:UP) zielt darauf ab, die Rolle von LPA bei der Modulation der erregenden Neurotransmission und ihre Auswirkungen auf depressive Störungen durch eine umfassende Fasteninterventionsstudie zu erforschen, die innovative Verhaltensaufgaben, Neuroimaging und pharmakologische Interventionen bei Menschen mit folgenden Zielen kombiniert:

1. Entwicklung einer Nahrungssuche-Verhaltensaufgabe: Diese Studie entwickelt eine neue Aufgabe, die dazu dient, Nahrungssuche-Verhaltensweisen beim Menschen zu quantifizieren, indem sie die in Tiermodellen beobachteten Foraging-Muster nachahmt, um Veränderungen im Verhalten aufgrund des Fastens zu bestimmen. Wir nehmen an, dass die neurobiologische Reaktion auf nahrungsbezogene Ortselemente (z.B. Küche, Restaurant) eher in Veränderungen in den fronto-sensomotor-thalamo-hippokampalen Bereichen reflektiert wird, die durch den LPC-ATX-LPA-Achsen moduliert werden, als primäre Nahrungsmittel (z.B. Kuchen, Ramen), die mit den hypothalamischen Assoziationsbereichen assoziiert sein sollten.
2. Übersetzung auf Patienten mit Depressionen: Die Anwendung dieser Aufgabe auf eine Kohorte von Patienten mit Vorgeschichte von Depressionen wird helfen zu bestimmen, ob diese Individuen einzigartige Verhaltens- und neurophysiologische Muster in Reaktion auf Fasten zeigen, die möglicherweise auf eine veränderte LPC-ATX-LPA-Signalisierung hinweisen.
3. Pharmakologische Intervention: Wir unterstützen eine klinische Studie mit dieser neuen Nahrungssuche-Verhaltensaufgabe. Wir erwarten eine Normalisierung des Verhaltens und der Hirnaktivität bei gefasteten Teilnehmern nach pharmakologischer ATX-Hemmung. Dies würde experimentelle Beweise für den Mechanismus liefern und den ersten Schritt zur vollständigen klinischen Translation darstellen.
    

Mithilfe eines mehrstufigen experimentellen Designs wird das Projekt experimentelle Studien verwenden, um Fasten- und gesättigte Zustände bei gesunden Menschen und Patienten mit depressiven Störungen unter Einsatz einer neu entwickelten Nahrungssuche-Aufgabe zu vergleichen. Fortgeschrittene Neuroimaging-Techniken, einschließlich MRT und EEG, werden die Verhaltensdaten ergänzen, um die zugrunde liegenden neurobiologischen Veränderungen zu illustrieren. Nachfolgende pharmakologische Interventionen werden die Wirksamkeit von ATX-Hemmern testen.

Assoziierte Veröffentlichungen:

• Tüscher, O., Muthuraman, M. Horstmann, J.-P., Horta, G., Radyushkin, K., Baumgart, J. (…) Meinert, S. (…), Robert, N. & Vogt, J. (2024). Altered cortical synaptic lipid signaling leads to intermediate phenotypes of mental disorders. Molecular Psychiatry, 29, 3537-3552.