Für den Monat Juli 2025 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an

Daniel Münter und Kornelius Kerl von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin -Pädiatrische Hämatologie und Onkologie-

Multiomic analysis uncovers a continuous spectrum of differentiation and Wnt-MDK-driven immune evasion in hepatoblastoma.
Münter, D; de Faria, FW; (…) Kerl K. Aug 2025 | J Hepatol 83(2):367-382

Begründung der Auswahl:
Die Arbeit leistet einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis des Tumor-Mikromilieus und der Immunzelllandschaft bei Hepatoblastomen, der häufigsten Leberkrebsart im Kindesalter. Die Entdeckung eines kontinuierlichen Spektrums von Tumordifferenzierungszuständen sowie einer durch Wnt-MDK vermittelten Immunflucht führt zu einem neuen Verständnis der Immunumgebung von Hepatoblastomen. Die Identifizierung von Midkine als ein tumorspezifischer Immunmodulator eröffnet zudem vielversprechende Perspektiven für die künftige Entwicklung gezielter Therapien. 

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Das Hepatoblastom ist ein pädiatrischer Lebertumor mit Wnt/β-Catenin-Mutationen. Bisher wurden diskrete Tumor-Subgruppen und Differenzierungsstadien mit Prognosebezug beschrieben. Die Mechanismen, die das Verhalten und die räumliche Anordnung von Immunzellen in der Tumormikroumgebung steuern, waren jedoch weitgehend unbekannt.
Die Studie zeigt ein kontinuierliches Spektrum von Differenzierungszuständen des Hepatoblastoms, einschließlich eines transitionalen ‚intermediären‘ Programms. Sie liefert räumliche Beweise für eine Immunflucht, bei der Immunzellen aus dem Tumorkern ausgeschlossen werden. Es wird ein neuer Mechanismus aufgedeckt, bei dem erhöhte Wnt-Signale die Expression von Midkine (MDK) in Tumorzellen steigern. Dieses MDK verändert nahegelegene Makrophagen und fördert einen anti-inflammatorischen, pro-fibrotischen Phänotyp, der zur Immunflucht beiträgt.
Die Arbeit identifiziert MDK als zentralen, tumorspezifischen Immunmodulator im Hepatoblastom und damit als neues, angreifbares Ziel für Therapien. Ein Eingriff in die Wnt-MDK-Achse könnte die Immunflucht umkehren oder reduzieren und bietet eine neue Therapiestrategie für diese Tumorentität.

Background and fundamental question of the publication:

Hepatoblastoma is known as a pediatric liver cancer with Wnt/β-catenin pathway mutations. Previously, discrete molecular tumor subgroups and differentiation states were described and linked to prognosis. While the tumor microenvironment was recognized as important, the specific mechanisms driving immune cell behavior and spatial organization were largely unknown.
This study reveals a continuous spectrum of hepatoblastoma differentiation states, including a transitional 'Intermediate' program. It provides spatial evidence of immune evasion, showing immune cells are excluded from the tumor core. It uncovers a novel mechanism where increased Wnt signaling drives the expression of midkine (MDK) in tumor cells. This tumor-secreted MDK then alters nearby macrophages, promoting an anti-inflammatory, pro-fibrotic phenotype that likely contributes to immune escape.
This research identifies MDK as a key, tumor-specific immunomodulator in hepatoblastoma. This provides a novel, druggable target for future therapies. Targeting the Wnt-MDK axis could potentially reverse immune evasion, offering a new therapeutic strategy for this pediatric cancer.

Förderung:
Die vorliegende Publikation wurde unter anderem durch das Förderinstrument Medizinerkolleg (MedK), Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Münster sowie Innovative Medizinische Forschung (IMF) der Medizinischen Fakultät Münster finanziell gefördert. Details zu weiteren externen Förderern sind in der Publikation aufgeführt.

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