Für den Monat Juli 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:
 

Dr. Miriam Burmeister und Prof. Lydia Sorokin aus dem  Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie:
 

Secretomics reveals gelatinase substrates at the blood-brain barrier that are implicated in astroglial barrier function

Burmeister, M; Fraunenstein, A; (…); Sorokin, L
JUL 2023 | SCIENCE ADVANCES 9(29):eadg0686

 

Begründung der Auswahl:

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine für viele Bereiche der Medizin sehr wichtige funktionell-anatomische Barriere. Die Matrixmetalloproteinasen (MMP)-2 und -9 sind wichtig für die Integrität und die Penetration dieser Barriere, z.B. während einer Neuroinflammation. Die Autoren beschreiben in einem “mass spectometry based” Sekretomansatz 119 teils bekannte, teils unbekannte Gelatinase-Substrate dieser MMP als grundlegend wichtig für diese Barrierefunktion und die Astrozyten-Neuron Interaktion. Die Untersuchung enthält deskriptive und funktionelle Analysen. Ein verbessertes Verständnis molekularer und funktioneller Vorgänge an der Blut-Hirn-Schranke hat grundsätzliche Bedeutung für eventuelle zukünftige therapeutische Manipulationen.
 

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Die Blut-Hirn Schranke besteht aus einer Endothelzellschicht, der darunter liegenden Basalmembran und der parenchymalen Barriere/Glia Limitans. Es ist bekannt, dass Matrixmetalloproteinasen (MMP)-2 und MMP-9  für die Leukozytenpenetration dieser Barriere bei einer Neuroinflammation essentiell sind und deren funktionale Integrität beeinflussen. Trotzdem ist die Datenlage dazu rar, wie MMP-2 und MMP-9 die prenchymale Barriere exakt beeinträchtigen. 

Mithilfe eines maßgeschneiderten, sensitiven, labelfreien Massenspektrometrie-basierten Sekretom-Ansatzes identifizierten die Studienautorinnen und -autoren 119 potenzielle MMP-9 und 21 MMP-2 Substrate an der Oberfläche von primären Astrozyten. Es wurden sowohl bekannte Substrate indetifiziertt als auch eine breite Palette von zuvor unbekannten MMP-abhängigen Events, welche an Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen beteiligt sind. Anhand eines Tiermodells für Neuroinflammation zur Bewertung der beeinträchtigten astroglialen Barriere wurden MMP-Substrate in vivo bestätigt und einige davon auch in menschlichen Multiple-Sklerose-Proben nachgewiesen, darunter VCAM-1 und NrCAM.

Die Arbeit liefert eine Datenbank, die zur Identifizierung von MMP-2 und MMP-9 Substraten verwendet werden kann, welche sowohl zur Homöostase als auch zum Abbau der Astroglia-Barriere bei Entzündungen beitragen könnten. Dies trägt zum Verständnis der molekularen Prozesse bei, die für die astrogliale Barrierefunktion verantwortlich sind.

Background and fundamental question of the publication:

The blood-brain barrier is composed of an endothelial cell layer, its underlying basement membrane and the parenchymal border/glia limitants. While matrix metalloproteinases (MMP)-2 and MMP-9, are key for leukocyte penetration of this border in neuroinflammation and its functional integrity, data are sparse as to precisely how MMP-2 and MMP-9 affect barrier properties.

Using a tailored, sensitive, label-free mass spectrometry-based secretome approach we identify 119 MMP-9 and 21 MMP-2 potential substrates at the surface of primary astrocytes. These include known substrates and a broad spectrum of previously unknown MMP-dependent events involved in cell-cell and cell-matrix interactions. Using an animal model of neuroinflammation to assess compromised astroglial barrier function, MMP substrates were confirmed in vivo and some verified in human multiple sclerosis samples, including VCAM-1 and NrCAM.

Our work provides a database of molecules that can be used to identify MMP-2 and MMP-9 substrates that could contribute to both homeostasis of the astroglia border and its breakdown in inflammation. This will aid in the understanding of molecular processes that contribute to astroglial barrier function.

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