Für den Monat Januar 2026 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:

Dr. André Schreiber und Prof. Stephan Ludwig aus dem Institut für Virologie:

Inhibitors of cellular RSK isoforms exhibit anti-SARS-CoV-2 activity, enhance efficacy of direct-acting antivirals, and suppress emergence of resistance 
Schreiber, A; Ambrosy, B; (…); Ludwig, S
Jan 2026 | DRUG RESISTANCE UPDATE Epub 85:101357

Begründung der Auswahl:
Die veröffentlichten Studienergebnisse zeigen, dass Kombinationstherapien aus wirtsgerichteten (HTA) und direkt wirkenden (DAA) antiviralen Substanzen wie den spezifischen RSK-Hemmstoffen (HTA) BI-D1870 oder BRD 7398 in Kombination mit den DAA Nirmatrelvir oder Remdesivir synergistisch gegen SARS-CoV-2 wirken, Resistenzen verhindern und eine nachlassende Wirksamkeit von DAA kompensieren können. Diese Erkenntnisse stellen einen wichtigen ersten Schritt zur Charakterisierung des Anti-SARS-CoV-2-Potenzials von RSK-Inhibitoren dar und bilden die Grundlage für nachfolgende translationale Untersuchungen.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Die Kinase RSK wird durch die zelluläre Raf/MEK/ERK Kinase-Kaskade aktiviert, welche eine entscheidende Rolle bei der Internalisierung von SARS-CoV-2-Erregern in Wirtszellen spielt. Die Hemmung der zentralen Kinase MEK1/2 führte zu einer Verringerung der Infektionsrate und zeigte synergistische Effekte in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten. Zudem war die Ausprägung von viralen Resistenzen stark verringert.
Die Studie zeigt, dass die RSK Isoformen RSK1 und RSK3 die SARS-CoV-2 Replikation fördern, während Isoform RSK2 antiviral wirkt. RSK-Inhibitoren wie BI-D1870 und BRD 7389 reduzieren die Virusreplikation in Zellen bereits als Monotherapie und entfalten starke Synergien in Kombination mit den direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen Remdesivir (RDV) und Nirmatrelvir (NTV). Langzeitbehandlungen mit RSK-Inhibitoren führten im Gegensatz zu RDV und NTV zu keiner Resistenzselektion. Die Kombination BRD 7389/NTV senkte ebenfalls das Resistenzrisiko. Zudem konnten RDV- oder NTV-resistente Varianten durch synergistische Kombinationen aus RSK-Inhibitoren und DAAs erneut wirksam gehemmt und bestehende Resistenzen überwunden werden.
Die Studie zeigt erstmals, dass synergistische Kombinationen aus virusgerichteten und zellulären Inhibitoren sowohl das Risiko der Resistenzselektion senken als auch die Wirksamkeit antiviraler Therapien gegen resistente Varianten verbessern - ein wichtiger Schritt hin zu neuen Behandlungsansätzen.

Background and fundamental question of the publication:
The kinase RSK is activated by the cellular Raf/MEK/ERK kinase cascade, which plays a crucial role in the internalization of SARS-CoV-2 pathogens in host cells. Inhibition of the central kinase MEK1/2 led to a reduction in the infection rate and showed synergistic effects in combination with direct-acting antiviral drugs. In addition, the emergence of viral resistance was greatly reduced.
The study shows that the RSK isoforms RSK1 and RSK3 promote SARS-CoV-2 replication, whereas RSK2 exhibits antiviral activity. RSK inhibitors such as BI-D1870 and BRD 7389 reduce viral replication in vitro even as monotherapy and display strong synergy when combined with the direct acting antivirals Remdesivir (RDV) and Nirmatrelvir (NTV). In contrast to RDV and NTV, long term treatment with RSK inhibitors did not lead to the selection of resistant viral variants. The BRD 7389/NTV combination also lowered the risk of resistance development. Moreover, SARS-CoV-2 variants resistant to RDV or NTV could be effectively suppressed again through synergistic combinations of RSK inhibitors with these DAAs, thereby overcoming pre-existing resistances.
The study first shows that synergistic combinations of antiviral inhibitors, targeting the virus and cellular signaling pathways, can reduce the risk of resistance selection and enhance the effectiveness of antiviral drugs against resistant variants, an important step toward new therapeutic strategies.

Förderung:
Die vorliegende Publikation wurde unter anderem durch das Förderinstrument IMF der Medizinischen Fakultät Münster (Projekte: I-SC122105, I- SC212302, Projektleiter: André Schreiber) finanziell gefördert. Details zu weiteren, externen Förderern sind in der Publikation aufgeführt.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.