Für den Monat Juni 2021 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:
 

Dr. Denise Beckmann aus dem Institut für Muskuloskelettale Medizin für die Publikation:
 

Lasp1 regulates adherens junction dynamics and fibroblast transformation in destructive arthritis

BY: Beckmann, Denise; Roemer-Hillmann, Anja; Krause, Annika; et. al.
NATURE COMMUNICATIONS
Volume: 12 Issue: 1, Article Number: 3624
Published: JUN 2021
 

Begründung der Auswahl:

Die gelenkzerstörende Arthritis bei rheumatoiden Erkrankungen ist in unserer Gesellschaft ein enormes Problem. Die Autoren untersuchen Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten, Zellen, die an diesen Prozessen invasiv teilnehmen auf ihre epigenomische Steuerung. Parallel spielen hier Mausmodelle und menschliches Material eine Rolle. Die Autoren zeigen eine Funktion des Proteins Lasp1 und nachgeordneter Signalwege in der Zell-Zell-Kommunikation in der entzündlichen Gewebereaktion und charakterisieren dieses Molekül als potentielles Target für therapeutische Eingriffe bei diesbezüglichen gelenk-zerstörenden Prozessen.

Es handelt sich um eine methodisch sehr anspruchsvolle Arbeit mit grundsätzlicher Bedeutung für entzündliche Gewebestörung und -zerstörung.
 

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

In rheumatoider Arthritis (RA) wird der Interaktion von synovialen Fibroblasten (FLS) mit dem Gelenkknorpel eine besondere Bedeutung zugeordnet, da dies die stabile Aktivierung von FLS bedingt und damit zu der Chronifizierung der RA und Gelenkdestruktionen führt. Das Protein Lasp1 wurde initial im Kontext von metastasierenden Tumoren entdeckt und ist an zellulären Prozessen wie Anheftung, Migration und der Bildung von Metastasen beteiligt.

Wir konnten in unseren Experimenten zeigen, dass synoviale Fibroblasten in rheumatoider Arthritis im Vergleich zu gesunden Kontrollen deutliche epigenetische Unterschiede wie z.B. ausgeprägte Hypermethylierungsmuster und Histonmodifikationen in der Lasp1 Genregion aufweisen, die zu einer erhöhten Expression von Lasp1 führen. Außerdem konnten wir Lasp1 als wichtigen Schlüsselfaktor in Cadherin-11 vermittelten Zell-Zell-Kontakten identifizieren, da die Blockade bzw. das Fehlen von Lasp1 einerseits in deutlich veränderten zellulären Interaktionen resultierte und das für RA-FLS charakteristische „tumor-ähnliche“ Migrations- und Invasionspotential verringern und andererseits die klinische Symptomatik und das Ausmaß von Knorpel- und Knochendestruktionen signifikant reduzieren konnte.

Die Deletion von Lasp1 führt zu einem weniger aggressiven FLS-Phänotyp während der rheumatoiden Arthritis und signifikant reduzierten Gelenkdestruktionen. Insgesamt legen unsere Daten nahe, dass Lasp1 ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis darstellen könnte.
 

Background and fundamental question of the publication:

In rheumatoid arthritis (RA), the interaction of fibroblast-like synoviocytes (FLS) with articular cartilage is considered to be of particular importance, as it causes the stable activation of FLS leading to disease chronification and joint destructions. The protein Lasp1 was initially discovered in the context of metastatic tumours and is involved in cellular processes such as attachment, migration and the formation of metastases.

In our present study, we were able to show that synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis exhibit distinct epigenetic differences compared to healthy controls, such as pronounced hypermethylation patterns and histone modifications in the Lasp1 gene region, which lead to an increased expression of Lasp1. Furthermore, we were able to identify Lasp1 as an important key factor in cadherin-11 mediated cell-cell contacts, as the blockade or absence of Lasp1 resulted in significantly altered cellular interactions and could reduce the characteristic RA-FLS "tumour-like" migration and invasion capacity and significantly reduced clinical symptoms and the extent of cartilage and bone destruction.

Deletion of Lasp1 leads to a less aggressive FLS phenotype during rheumatoid arthritis and significantly reduced joint destruction. Overall, our data suggest that Lasp1 may represent a potential therapeutic target for the treatment of patients with rheumatoid arthritis.    
 

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