Podozytopathien reichen von seltenen genetischen Erkrankungen, wie dem kongenitalen nephrotischen Syndrom, bis hin zu häufigen erworbenen Erkrankungen, wie der hypertensiven Nephropathie. Die fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist eine histologisch definierte Podozytenerkrankung, die genetische und erworbene Ursachen hat. Bei der FSGS kommt es zu einer Schädigung des Podozyten mit einer Fußfortsatzretraktion, einer Proteinurie und einem Podozytenverlust, der zu einer fortschreitenden Glomerulosklerose führt. 

Podozyten bilden den trennschärfsten Teil der glomerulären Filtrationsbarriere. Sie besitzen primäre Fußfortsätze, die sich in zahlreiche sekundäre miteinander interdigitierende Fußfortsätze aufteilen und so ein Netzwerk um die glomerulären Kapillaren bilden. Die sekundären Fußfortsätze der Podozyten sind durch einen Filtrationsschlitz voneinander getrennt, der durch die sog. Schlitzmembran überbrückt wird. Sie ist ein durch ein miteinander interagierendes Proteinnetzwerk aufgebauter Zell-Zell-Kontakt. Zahlreiche Proteine, wie Nephrin, Podocin und die intrazellulären Proteine CD2AP und ZO-1, formen den Schlitzmembrankomplex in den Fußfortsätzen des Podozyten (H. Pavenstädt et al., Physiol Rev, 2003).

Die Dehn- und Spannungskräfte, denen der Podozyt ausgesetzt ist werden durch das Aktinzytoskelett in seinen Fußfortsätzen antagonisiert. Das morphologische Zeichen nahezu aller Podozytenerkrankungen ist eine mit einer Umstrukturierung des Aktinzytoskeletts einhergehende Retraktion der Fußfortsätze. In den letzten Jahren wurden ca. 40 monogenetische Mutationen identifiziert, die zu einer FSGS führen. Ein Teil dieser monogenetischen Podozytenerkrankungen wird durch Mutationen von im Podozyten exprimierter Aktin-assozierter Proteine, wie ACTN4, INF2, MYO1E, MYH9, und ANLN, verursacht. Diese Mutationen gehen mit unterschiedlichen Störungen der Podozytenfunktion einher, die zum Teil noch nicht verstanden sind.

INF2 Mutationen sind die häufigste Ursache für autosomal dominante FSGS-Formen (C. Schell und T.B. Huber, J Am Soc Nephrol, 2017; D. Feng et al., Am J Physiol, 2018). Kürzlich konnte die Gruppe von R. Wedlich-Söldner zeigen, dass INF2 eine entscheidende Rolle bei der durch Calcium-vermittelten Aktin-Reorganisation (CaAR) in Zellen spielt (P. Wales et al., Elife, 2016). Interessanterweise führen krankheitsassoziierte Varianten von INF2 in Podozyten in Kultur, in Nephrozyten von Drosophila melanogaster und in aus dem Urin isolierten Primärzellen von Patient*innen mit einer INF2-Mutation zu einer permanenten Aktin-Reorganisation (S. Bayraktar et al., J Am Soc Nephrol, 2020). Die beobachtete Aktin-Reorganisation kann daher ein Readout für eine systematische Analyse der INF2-assoziierten Mutationen sein.

In den folgenden Jahren wollen wir untersuchen, ob INF2-Reparaturvorgänge in Podozyten stimuliert und welche Rolle INF2 für die Funktion des Podozyten in vivo spielt. Hierzu wurde eine podozytenspezifische INF2-Knockout-Maus generiert.

(DFG-Projektnummer 194468054)