Aufbau eines kontrollierten menschlichen Hakenwurm-Infektionsmodells in Lambaréné, Gabun: Eine Plattform zur Förderung der Entwicklung von Maßnahmen gegen bodenübertragene Helminthen.

Die Einrichtung eines Modells zur kontrollierten menschlichen Hakenwurminfektion (CHHI) in einem afrikanischen Land südlich der Sahara, in dem STH-Infektionen in hohem Maße endemisch sind, ist beispiellos.  Die CHHI in Afrika (CHHIA) ist wichtig, um mehrere unerreichte wissenschaftliche Ziele zu erreichen. 

  1. Genomische und postgenomische Charakterisierung lokaler Stämme des Hakenwurms
  2. Herstellung von Necator americanus-Larven des Stadiums 3 aus natürlich infizierten Spendern in Lambaréné (L3 Lambaréné Na-Larven), die die Kriterien eines Prüfprodukts erfüllen: sauber, sicher, GMP-konform und medizinisch hochwertig (Chargenspezifikationen sind phänotypische Klassifizierung, Potenz der Infektiosität, Parasitismus und Immunflucht)
  3. Identifizierung der infektiösen Dosis von L3 Lambaréné Na und Sicherheitsprofil von CHHIA
  4. Kryokonservierung von L1-L3-produzierten Larven
  5. Screening von neuen oder verbesserten Impfstoffzielen unter Verwendung von Antikörpern gegen Protein-Arrays von Necator americanus L1-L3-Larven
  6. Untersuchung von Impfstoff-Adjuvans-Kandidaten durch zelluläre Immunreaktionen, insbesondere solche, die bei der Aktivierung der angeborenen Reaktion eine wichtige Rolle spielen
  7. Screening von Antihelminthenresistenz-brechenden Verbindungen
  8. Beschleunigung der klinischen Bewertung vielversprechender Antihelminthen-Impfstoff- und Arzneimittelkandidaten
Abbildung 1: Vom Menschen kontrolliertes Lambaréné-Infektionsmodell für Necator americanus. Die klinische Studie 1 ist noch nicht abgeschlossen. Sechs der 15 Teilnehmer sind bereits eingeschrieben.
Abbildung 1: Vom Menschen kontrolliertes Lambaréné-Infektionsmodell für Necator americanus. Die klinische Studie 1 ist noch nicht abgeschlossen. Sechs der 15 Teilnehmer sind bereits eingeschrieben.
Abbildung 2: Nach der Kato-Katz-Methode ermittelte Eizahl bei kontrollierter menschlicher Hakenwurminfektion mit einem Inokulum von 50 Lambaréné-Larven des dritten Stadiums von Necator americanus (NaL3) n=3 (2 geimpfte und 1 Placebo).
Abbildung 2: Nach der Kato-Katz-Methode ermittelte Eizahl bei kontrollierter menschlicher Hakenwurminfektion mit einem Inokulum von 50 Lambaréné-Larven des dritten Stadiums von Necator americanus (NaL3) n=3 (2 geimpfte und 1 Placebo).

Sicherheit und Wirksamkeit des chemo-abgeschwächten Lamba-Na-L3-Lebendimpfstoffs gegen Hakenwürmer bei Erwachsenen in Lambaréné: eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie der Phase 1

Das Centre de Recherche Médicales de Lambaréné hat zum ersten Mal in einer endemischen Region ein kontrolliertes Modell für die Infektion des Menschen mit dem Hakenwurm Necator americanus entwickelt, das die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs vorantreiben soll. In zwei kürzlich durchgeführten Studien haben abgeschwächte L3-Larven von Necator americanus bei einem Teil der geimpften Personen einen Schutz bewirkt. In der vorliegenden Studie wollen wir untersuchen, ob die Chemo-Attenuierung mit Emodepsid, einem Medikament, das in klinischen Studien eine höhere Wirksamkeit als Albedazol gezeigt hat, die Attenuierung der Larven beeinflusst, was zu einem besseren Schutz führt.Wir haben eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie konzipiert, um die Sicherheit und Schutzwirkung der lebenden chemo-attenuierten Lambarèné-Na-L3-Larven gegen Hakenwurm-Infektionen bei Erwachsenen in Lambaréné zu untersuchen. Die Teilnehmer werden mit 50 Lambaréné-Na-Larven infiziert und erhalten drei Wochen nach der Infektion 30 mg Emodepsid (Versuchsgruppe) oder 400 mg/Tag Albendazol für drei Tage (Kontrollgruppe). Alle Teilnehmer werden 12 bis 16 Wochen nach der ersten Immunisierung mit 50 Lambaréné-Na-Larven konfrontiert, um die durch den chemoabgeschwächten Impfstoff ausgelöste Immunität zu bewerten. Die Studie wird für jeden Teilnehmer etwa sechs Monate dauern.   

Verabreichung eines Antihelminthikums
Verabreichung eines Antihelminthikums
Inokulation von 50 Lambarane Necator americanus Larven im dritten Stadium

Trainierte und heterologe induzierte Immunreaktionen auf tropische Infektionskrankheiten: Auswahl und Validierung von Immuntests bei Kindern im Alter von 1-12 Jahren in Lambaréné, Gabun.

Die Validierung von Ex-vivo-Immuntests bei Kindern, die komplexe In-vitro-Tests ersetzen, um das Auftreten, die Stärke und die Kinetik einer ausgebildeten und heterologen Immunität zu ermitteln, kann sich erheblich auf die öffentliche Gesundheit auswirken. Solche Ersatztests müssen mit einem kleinen Blutvolumen und wenig oder gar keinen äußeren Reizen durchgeführt werden und die Ergebnisse müssen innerhalb von Stunden oder eines Tages vorliegen. Sie können für Point-of-Care-Tests in Betracht gezogen werden und erleichtern die Einstufung von Patienten für eine bestimmte Behandlung und Pflege. Sie können ein leistungsfähiges Instrument für die Bewertung von Impfstoffen und Arzneimitteln in der klinischen Entwicklung sein, da sie die Auswahl von Studienteilnehmern für klinische Studien und deren Eignung für eine Behandlung erleichtern.  
In dieser Studie setzen wir die Erkenntnisse aus systembiologischen Ansätzen in kontextualisierte In-vitro- und Ex-vivo-Tests bei Kindern um, die in Gebieten leben, in denen tropische Infektionskrankheiten weit verbreitet sind. Wir reproduzieren zunächst die In-vitro-Tests unter Verwendung von Monozytenkulturen und Ko-Kulturen von T-Zellen und Monozyten. Diese In-vitro-Tests werden mit peripheren mononukleären Zellen und Vollblut kontextualisiert. Auf der Grundlage der Daten aus in vitro- und in vitro-kontextualisierten Assays wählen wir schließlich Surrogatmarker für die trainierte Immunität und die heterologe Immunität von Kandidaten aus, testen und validieren sie bei Kindern, die stark von tropischen Infektionskrankheiten betroffen sind.