Else-Kröner-Fresenius-Stiftung fördert Forschung zur renalen Wirkung von ANP

Wirkung von AVP auf AQP2

Im  Juli 2010 bewilligte die Else-Kröner-Fresenius-Stiftung ein 3 jähriges Forschungsprojekt zum Thema "Mechanismus der diuretischen Wirkung von atrialem natriuretischen Peptid und möglicher neuer Therapieansatz bei Hyponatriämie und SIADH" mit insgesamt 336.000 €. Projektleiter sind Prof. Dr. E. Schlatter, Prof. Dr. H-J. Schurek und Dr. B. Edemir.

Die Feinregulation des Wasserhaushaltes durch das antidiuretische Hormon Arginin-Vasopressin (AVP/ADH) erfolgt im Sammelrohr der Niere. AVP bindet an den Vasopressin Rezeptor Typ 2 (V2R) und führt zur Translokation des Wasserkanals Aquaporin-2 (AQP2) in die luminale Plasmamembran der Hauptzellen entlang des gesamten Sammelrohrs.
Kürzlich konnten wir in primär kultivierten inner-medullären Sammelrohrzellen (IMCD) der Ratte zeigen, dass atriales natriuretisches Peptid (ANP) über den natriuretischen Peptidrezeptor Typ A (NPR-A) und cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) oder eine Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase über NO-Donatoren zu einer beschleunigten Rücknahme des AQP2 aus der luminalen Membran führen. Über diesen Mechanismus wird die Wasserpermeabilität im Sammelrohr vermindert und somit der in vivo beobachtete diuretische Effekt von ANP zumindest zum Teil erklärt.
 

Die molekularen Mechanismen, die bei der ANP-vermittelten AQP2-Regulation beteiligt sind, sollen in diesem Projekt an den primär kultivierten IMCD-Zellen weiter untersucht werden:
- So soll spezifisch geklärt werden, ob neben der bereits identifizierten AVP-abhängigen Phosphorylierungsstelle S256 noch weitere entsprechende Positionen des AQP2-Moleküls durch ANP beeinflusst werden.
- Um mögliche zusätzliche pharmakologische Zielproteine zu identifizieren, soll die Beteiligung von Phosphodiesterasen, über die der zelluläre cGMP-Spiegel reguliert wird, an der ANP-Wirkung auf AQP2 untersucht werden.
- Um zu klären, ob diese Befunde aus primär kultivierten Sammelrohrzellen auf die in vivo Situation übertragbar sind, sollen entsprechende Untersuchungen zur ANP-abhängigen Regulation von AQP2 in der isoliert perfundierten Rattenniere durchgeführt werden. In diesem ex vivo Modell konnten wir in Vorversuchen bereits die AVP-induzierte Erhöhung der Wasserpermeabilität nachweisen. Diese korreliert mit der quantitativen Zunahme der Immunfluoreszenz von AQP2 in der Plasmamembran und bestätigt somit die Eignung dieses Tiermodels zur weiteren Untersuchung dieser Frage.
 

Eine über ANP/cGMP vermittelte Regulation des AQP2 im Sammelrohr stellt möglicherweise ein alternatives therapeutisches Ziel bei Patienten mit Störungen der Wasserausscheidung (Hyponatriämie oder inadäquater ADH-Sekretion (SIADH)) dar.