Phosphat (Pi) ist ein essenzieller Nährstoff, der für wichtige biologische Reaktionen benötigt wird. Ein gestörter Phosphathaushalt kann nahezu jedes Organsystem beeinflussen, einschließlich des muskuloskelettalen und kardiovaskulären Systems. Bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) führt eine abnehmende Nierenfunktion zur Anreicherung von Phosphat und zu veränderten Spiegeln phosphatregulierender Faktoren, was zu erhöhter Morbidität und Mortalität bei betroffenen Patient:innen beiträgt.

Phosphattoxizität bei CKD

 

Phosphor liegt im Körper in Form von anorganischem Phosphat (Pi) vor und ist ein Makronährstoff, der für zahlreiche zelluläre Funktionen essenziell ist, darunter die strukturelle Stabilität, Energieproduktion, der Stoffwechsel und die Signalübertragung. Nahrungsaufnahme, das Zusammenspiel verschiedener Organe, Hormone und weitere Faktoren wirken zusammen, um den Phosphathaushalt zu regulieren und normale Serumkonzentrationen aufrechtzuerhalten.

 

Mit abnehmender Nierenfunktion steigt die zirkulierende Phosphatkonzentration progressiv an, wie dies bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) beobachtet wird. Eine übermäßige Aufnahme von Phosphat über die Nahrung – insbesondere durch industriell verarbeitete Lebensmittel mit phosphathaltigen Zusatzstoffen – kann die Serumkonzentration unabhängig von der Nierenfunktion zusätzlich erhöhen.

 

Eine Hyperphosphatämie sowie Phosphatwerte innerhalb des normalen Laborbereichs sind sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei Patientinnen und Patienten mit CKD stark mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und einer erhöhten Mortalität assoziiert. Diese Effekte könnten mehrere interagierende Mechanismen umfassen, darunter eine veränderte endokrine Signalgebung – wahrscheinlich durch einen Anstieg des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) –, die Bildung von Kalzium-Phosphat-Kristallen, lokale Phosphatakkumulation sowie direkte phosphatabhängige zelluläre Signalwege.

 

Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass erhöhtes Phosphat die Struktur und Funktion des Endothels direkt beeinträchtigt. Dies führt zu vermehrter Apoptose, reduzierter angiogener Kapazität, endothelialer Versteifung (Stiffening) und einer verstärkten Freisetzung von endothelialen extrazellulären Vesikeln (EVs) (früher als endotheliale Mikropartikel bezeichnet). Aufbauend auf diesen Erkenntnissen untersucht unsere aktuelle Arbeit die biologische Aktivität phosphatinduzierter EVs und die Auswirkungen von Phosphat auf immunvaskuläre Interaktionen.

 

Laufende Projekte:

 

Phosphatinduzierte endotheliale extrazelluläre Vesikel als Mediatoren von vaskulärem Stress 

Dieses Projekt untersucht, ob EVs, die von unter Phosphatstress stehenden Endothelzellen freigesetzt werden, Entzündungen und Dysfunktionen in Empfängerzellen auslösen. Eine große Herausforderung bei der Untersuchung der phosphatinduzierten EV-Signalgebung besteht darin, dass erhöhtes Phosphat auch die Bildung von Kalzium-Phosphat-Komplexen fördert. Durch den Einsatz kontrollierter Zellkulturmodelle, differenzieller Ultrazentrifugation und entsprechender zellfreier Kontrollen (matched cell-free controls) zielen wir darauf ab, phosphatinduzierte EVs zu isolieren und zu charakterisieren, um ihre funktionellen Auswirkungen von denen rein mineralischer Partikel oder löslicher Mediatoren zu unterscheiden. Letztendlich wird dieses Projekt EVs in den breiteren Kontext der mineralisch-vesikulären Signalgebung integrieren, um festzustellen, ob sie als eigenständige Partikel oder als hybride mineralisch-vesikuläre Strukturen agieren, die vaskuläre Schäden bei CKD vorantreiben.

 

Phosphatinduzierte metabolische Reprogrammierung von Makrophagen 

Monozyten und Makrophagen sind zentrale Mediatoren der chronischen Entzündung bei CKD, und ihre Immunfunktion – die bei diesen Patienten oft dysreguliert ist – ist eng mit dem Zellmetabolismus gekoppelt. Während die Rolle von Phosphat bei der Gefäßverkalkung gut etabliert ist, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass erhöhtes Phosphat direkt mit systemischer Entzündung und erhöhten proinflammatorischen Zytokinen verbunden ist. Die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen sind jedoch noch unzureichend verstanden. Dieses Projekt untersucht, ob erhöhtes Phosphat eine metabolische Reprogrammierung in Makrophagen induziert und dadurch diese Entzündungsreaktion antreibt. Durch die Integration metabolischer, molekularer und funktioneller Analysen wollen wir definieren, wie Phosphat das Verhalten von Makrophagen verändert und ob diese Veränderungen ursächlich zur endothelialen Dysfunktion beitragen. Da die CKD-assoziierte Immundysfunktion mehrere urämische Faktoren umfasst, ist die Isolierung der spezifischen Effekte von Phosphat entscheidend, um seinen genauen mechanistischen Beitrag zu kardiovaskulären Erkrankungen zu bestimmen und neue therapeutische Zielstrukturen aufzudecken.

 

Zugehörige Publikationen: 

Di Marco GS, Chasan AI, Boeckel GR, Beul K, Pavenstädt H, Roth J, Brand M. Monocytes as Targets for Immunomodulation by Regional Citrate Anticoagulation. Int J Mol Sci. 2024; 25(5):2900. 

Hu MC, Shi M, Cho HJ, Adams-Huet B, Paek J, Hill K, Shelton J, Amaral AP, Faul C, Taniguchi M, Wolf M, Brand M, Takahashi M, Kuro-O M, Hill JA, Moe OW: Klotho and phosphate are modulators of pathologic uremic cardiac remodeling. J Am Soc Nephrol. 26(6):1290-302, 2015. 

Phosphatregulation und kardiovaskuläre Konsequenzen – Was ist bei chronisch nierenerkrankten Patienten zu beachten? Brand M, Di Marco GS, Pavenstädt H. Dialyse aktuell 2015;19(S01):s6-s10

Di Marco GS*, König M*, Stock C, Wiesinger A, Hillebrand U, Reiermann S, Reuter S, Amler S, Köhler G, Buck F, Fobker M, Kümpers P, Oberleithner H, Hausberg M, Lang D, Pavenstädt H, Brand M. High phosphate directly affects endothelial function by downregulating annexin II. Kidney Int. 2013; 83(2):213-22. 

Di Marco GS, Hausberg M, Hillebrand U, Rustemeyer P, Wittkowski W, Lang D, Pavenstädt H. Inorganic phosphate induces human endothelial cell apoptosis in vitro. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294(6):F1381-7.