Auswirkungen der chronischen Nierenerkrankung (CKD) auf das kardiale Remodeling. Repräsentative Mikroaufnahmen zeigen eine verstärkte Kardiomyozytenhypertrophie (linke Panels), eine beeinträchtigte räumliche Verteilung des Kontrastmittels in der Wand des linken Ventrikels (LV) aufgrund einer verminderten Mikrovaskularisierung (mittlere Panels) sowie eine erhöhte myokardiale Fibrose, erkennbar an der dunkelroten Färbung (rechte Panels), in 5/6-nephrektomierten Ratten (5/6 Nx), einem experimentellen CKD-Modell, im Vergleich zu scheinoperierten Tieren.

Kardiales und mikrovaskuläres Remodeling bei CKD

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) und trägt direkt zu ausgeprägten kardiovaskulären Umbauprozessen und Schädigungen bei – zusätzlich zu den Auswirkungen gemeinsamer Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes mellitus. Zu den häufigen Veränderungen zählen eine linksventrikuläre Hypertrophie, eine fortschreitende Myokardfibrose, eine eingeschränkte systolische und diastolische Funktion sowie eine reduzierte myokardiale Kapillardichte.

Unsere Gruppe hat mehrere molekulare Mechanismen untersucht, die diesen Veränderungen zugrunde liegen. Ein besonderer Schwerpunkt lag dabei auf dem etablierten 5/6-Nephrektomie-Modell, das zentrale Merkmale eines fortschreitenden Nierenversagens und des CKD-assoziierten kardialen Remodelings reproduziert.

 

Ein wesentlicher Schwerpunkt unserer Arbeit war die Rolle des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23), eines phosphatresponsiven Hormons. Erhöhte FGF23-Konzentrationen tragen zu einer kardialen Hypertrophie, Fibrose und eingeschränkten Herzfunktion bei, während eine Blockade seiner Signalübertragung diese Effekte teilweise rückgängig machen kann.

 

Darüber hinaus haben wir die kardiale Mikrozirkulation und die Kapillarrare­fizierung untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass erhöhte antiangiogene Faktoren bei CKD, darunter der lösliche vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (sFlt-1), zusammen mit beeinträchtigten Reparaturmechanismen zur strukturellen und funktionellen Schädigung des Herzens beitragen.

 

 

Zugehörige Publikationen:

Di Marco GS, Brand M. Off-target effects and adverse outcomes of fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Port J Nephrol Hypert. 2018; 32(1):57-63. 

Golle L, Gerth HU, Beul K, Heitplatz B, Barth P, Fobker M, Pavenstädt H, Di Marco GS, Brand M. Bone marrow-derived cells and their conditioned medium induce microvascular repair in uremic rats by stimulation of endogenous repair mechanisms.Sci Rep. 2017; 7(1):9444. 

Grabner A, Schramm K, Silswal N, Hendrix M, Yanucil C, Czaya B, Singh S, Wolf M, Hermann S, Stypmann J, Di Marco GS, Brand M, Wacker MJ, Faul C. FGF23/FGFR4-mediated left ventricular hypertrophy is reversible.Sci Rep. 2017; 7(1):1993. 

Singh S, Grabner A, Yanucil C, Schramm K, Czaya B, Krick S, Czaja MJ, Bartz R, Abraham R, Di Marco GS, Brand M, Wolf M, Faul C. Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease.Kidney Int. 2016; 90(5):985-996.

Phosphatregulation und kardiovaskuläre Konsequenzen – Was ist bei chronisch nierenerkrankten Patienten zu beachten? Brand M, Di Marco GS, Pavenstädt H. Dialyse aktuell 2015;19(S01):s6-s10

Grabner A, Amaral AP, Schramm K, Singh S, Sloan A, Yanucil C, Li J, Shehadeh LA, Hare JM, David V, Martin A, Fornoni A, Di Marco GS, Kentrup D, Reuter S, Mayer AB, Pavenstädt H, Stypmann J, Kuhn C, Hille S, Frey N, Leifheit-Nestler M, Richter B, Haffner D, Abraham R, Bange J, Sperl B, Ullrich A, Brand M, Wolf M, Faul C. Activation of Cardiac Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Causes Left Ventricular Hypertrophy.Cell Metab. 2015;22(6):1020-1032. 

Di Marco GS, Kentrup D, Reuter S, Mayer AB, Golle L, Tiemann K, Fobker M, Engelbertz C, Breithardt G, Brand E, Reinecke H, Pavenstädt H, Brand M. Soluble Flt-1 links microvascular disease with heart failure in CKD.Basic Res Cardiol. 2015; 110(3):30. 

Di Marco GS, Reuter S, Kentrup D, Grabner A, Amaral AP, Fobker M, Stypmann J, Pavenstädt H, Wolf M, Faul C, Brand M. Treatment of established left ventricular hypertrophy with fibroblast growth factor receptor blockade in an animal model of CKD. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(11):2028-2035. 

Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, Gutiérrez OM, Aguillon-Prada R, Lincoln J, Hare JM, Mundel P, Morales A, Scialla J, Fischer M, Soliman EZ, Chen J, Go AS, Rosas SE, Nessel L, Townsend RR, Feldman HI, St John Sutton M, Ojo A, Gadegbeku C, Di Marco GS, Reuter S, Kentrup D, Tiemann K, Brand M, Hill JA, Moe OW, Kuro-O M, Kusek JW, Keane MG, Wolf M. FGF23 induces left ventricular hypertrophy.J Clin Invest. 2011;121(11):4393-408. 

Di Marco GS*, Reuter S*, Kentrup D, Ting L, Ting L, Grabner A, Jacobi AM, Pavenstädt H, Baba HA, Tiemann K, Brand M. Cardioprotective effect of calcineurin inhibition in an animal model of renal disease. Eur Heart J. 2011;32(15):1935-45.

Di Marco GS, Reuter S, Hillebrand U, Amler S, König M, Larger E, Oberleithner H, Brand E, Pavenstädt H, Brand M. Soluble VEGF receptor Flt1 (sFlt-1) contributes to endothelial dysfunction in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20(10):2235-45.