Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) verändern das Immunsystem. Unsere Arbeitsgruppe untersucht diese krankheitsbedingten Veränderungen von zytotoxischen Zellpopulationen des angeborenen (NK Zellen) und adaptiven Immunsystems (zytotoxische T-Zellen) und deren Rolle in der Pathophysiologie von prototypischen Immunerkrankungen des ZNS wie der Multiplen Sklerose und des Susac-Syndroms. Darüber hinaus befassen wir den Einfluss von immunmodulierenden Therapien auf diese Zellpopulationen.

  • Angeborene immunregulatorische Netzwerke in Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems

    Trotz zentraler Kontrollmechanismen im Thymus gelangen autoreaktive T-Zellen in die Peripherie. Sie werden normalerweise durch regulatorische Immunzellen kontrolliert. Sind diese Kontrollmechanismen gestört, kommt es zur Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Sie können in das ZNS einwandern und dort zu pathologischen Veränderungen führen. Unsere Untersuchungen haben gezeigt: Neben regulatorischen T-Zellen spielen auch NK-Zellen eine große Rolle bei der Homöostase (= der Selbstregulation) von autoreaktiven T-Zellen, die durch Antigene präsentiert werden. Werden T-Zellen von Antigenen stimuliert, exprimieren sie CD155 auf ihrer Oberfläche. Dieser Ligand wird von dem aktivierenden Rezeptor DNAM-1 auf NK-Zellen erkannt, was eine Lyse der T-Zellen zur Folge hat. Dieser Prozess ist bei der Multiplen Sklerose (MS) gestört. Deshalb können autoreaktive T-Zellen der Kontrolle durch NK-Zellen ausweichen. Damit gilt MS als Prototyp eine Autoimmunerkrankung, die mit Veränderungen der Immunregulation einhergeht. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Fragen: Welche Mechanismen führen dazu, dass T-Zellen von NK-Zellen kontrolliert werden? Wie sind diese Mechanismen bei Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems gestört? Welchen Einfluss können immunmodulierende Therapeutika auf die Netzwerke haben, die das angeborene Immunsystem regulieren?

  • Die Rolle von zytotoxischen T-Zellen in der Pathophysiologie des Susac-Syndroms

    Kontrollierte Prozesse an der Blut-Hirn-Schranke verhindern, dass schädliche Substanzen und Immunzellpopulationen in das ZNS gelangen. Bei diesen Prozessen spielt die Endothelzellschicht eine bedeutende Rolle. Daher haben neurologische Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Endothelzellschicht der Blut-Hirn-Schranke einhergehen, dramatische Konsequenzen für die Funktionen des ZNS. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Rolle zytoxischer T-Zellen für die Pathophysiologie des Susac-Syndroms, dem Prototyp einer Immun-Zell vermittelten Endotheliopahtie. Das Susac-Syndrom ist eine sehr seltene Autoimmunerkrankung, bei der immunzellvermittelte Verschlüsse der kleinen arteriellen Gefäße der Netzhaut des Auges, im Innenohr und im zentralen Nervensystem auftreten. Sie führen zu einer Trias aus Sehstörungen (Visusminderungen, Gesichtsfelddefekte), Hörstörungen (Innenohrschwerhörigkeit, Tinnitus) und zentralnervösen Symptomen (vorwiegend Enzephalopathie und/oder fokalneurologische Symptome) führen. Ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen, die zur Schädigung der Endothelzellschicht führen ist wichtig, um u.a. neue Therapieansätze zu entwickeln.

Ausgewählte Publikationen

Strunk D*, Schulte-Mecklenbeck A*, Golombeck KS, Meyer Zu Hörste G, Melzer N, Beuker C, Schmidt A, Wiendl H, Meuth SG*, Gross CC*, Minnerup J*. Immune cell profiling in the cerebrospinal fluid of patients with primary angiitis of the central nervous system reflects the heterogeneity of the disease.  J Neuroimmunol. 2018 Aug 15; 321:109-116.

Ullah U, Andrabi SBA, Tripathi SK, Dirasantha O, Kanduri K, Rautio S, Gross CC, Lehtimäki S, Bala K, Tuomisto J, Bhatia U, Chakroborty D, Elo LL, Lähdesmäki H, Wiendl H, Rasool O, Lahesmaa R. Transcriptional Repressor HIC1 Contributes to Suppressive Function of Human Induced Regulatory T Cells.  Cell Rep. 2018 Feb 20;22(8):2094-2106.

Gross CC, Meyer Zu Hörste G, Schulte-Mecklenbeck A, Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Reply to Liu et al.: Haplotype matters: CD226 polymorphism as a potential trigger for impaired immune regulation in multiple sclerosis.  Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 7; 114(6):E908-E909.

Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Wiendl H, Marcenaro E, Kerlero de Rosbo N, Uccelli A, Laroni A. Regulatory Functions of Natural Killer Cells in Multiple Sclerosis.  Front Immunol. 2016 Dec 19;7:606.

Gerwien H, Hermann S, Zhang X, Korpos E, Song J, Kopka K, Faust A, Wenning C, Gross CC, Honold L, Melzer N, Opdenakker G, Wiendl H, Schäfers M, Sorokin L. Imaging matrix metalloproteinase activity in multiple sclerosis as a specific marker of leukocyte penetration of the blood-brain barrier. Sci Transl Med. 2016 Nov 9;8(364):364ra152.

Gross CC*, Ahmetspahic D*, Ruck T*, Schulte-Mecklenbeck A*, Schwarte K, Jörgens S, Scheu S, Windhagen S, Graefe B, Melzer N, Klotz L, Arolt V, Wiendl H, Meuth SG*, Alferink J*. Alemtuzumab treatment alters circulating innate immune cells in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Oct 12;3(6):e289.

Gross CC*, Schulte-Mecklenbeck A*, Hanning U, Posevitz-Fejfár A, Korsukewitz C, Schwab N, Meuth SG, Wiendl H*, Klotz L*.Distinct pattern of lesion distribution in multiple sclerosis is associated with different circulating T-helper and helper-like innate lymphoid cell subsets.  Mult Scler. 2017 Jun;23(7):1025-1030.

Gross CC*, Schulte-Mecklenbeck A*, Rünzi A, Kuhlmann T, Posevitz-Fejfár A, Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Herich S, Held K, Konjević M, Hartwig M, Dornmair K, Hohlfeld R, Ziemssen T, Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Impaired NK-mediated regulation of T-cell activity in multiple sclerosis is reconstituted by IL-2 receptor modulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 24;113(21):E2973-82.

Schulte-Mecklenbeck A*, Bittner S*, Ehling P, Döring F, Wischmeyer E, Breuer J, Herrmann AM, Wiendl H, Meuth SG*, Gross CC*. The two-pore domain K2 P channel TASK2 drives human NK-cell proliferation and cytolytic function.  Eur J Immunol. 2015 Sep;45(9):2602-14.

 Wiendl H, Gross CC. Modulation of IL-2Rα with daclizumab for treatment of multiple sclerosis.Nat Rev Neurol. 2013 Jul;9(7):394-404.

*= equal contribution

Die vollständige Literaturliste von Dr. rer. nat. Catharina Groß bei Pubmed.


Förderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft: Einzelprojektförderung: GR 3946/3-1, Verbundprojektförderung: SFB TR CRC128, Teilprojekt A09

Bundesministerium für Bildung und Forschung:
Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose, Teilprojekt FKZ 01FI1603A

Europäische Union:
Horizon 2020 RESTORE

Kooperationen

UKM-intern

PD Dr. med. Judith Alferink (Neuropsychiatrie)

Univ.-Prof. Dr. med. Tanja Kuhlmann (Neuropathologie)

Univ.-Prof. Dr. med. Johannes Roth (Institut für Immunologie)

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Lydia Sorokin (Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie)

Univ.-Prof. Dr. sc. human Monika Stoll (Institut für Humangenetik, Abteilung Genetische Epidemiologie)


extern

Ao. Univ.-Prof Dr. Jan Bauer (Department of Neuroimmunology – Center for Brain Research, Medical University of Vienna, Austria)

Anja ten Brinke, PhD (Department of Immunopathology, Sanquin, Amsterdam, Netherlands)

Professor Nathalie Cools, PhD (Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Belgium)

Professor Marieke (S.M.) van Ham, PhD (Department of Immunopathology, Sanquin, Amsterdam)

Professor Riitta Lahesmaa, MD PhD (Molecular Systems Immunology, University of Turku, Finland)

Professor Roland Liblau, MD PhD (Pathophysiology Research Center Toulouse Purpan, France)

Professor Eva Martinez Caceres, MD PhD (Immunology Division, Germans Trias I Pujol Hospital, Autonomous University Barcelona, Spain)

PD Dr. rer. nat. Klaus Dornmair (Klinikum der Universität München, LMU)

Dr. med. Ilka Kleffner (Klinik für Neurologie – Knappschaftskrankenhaus Bochum)

PD Dr. Marius Ringelstein (Klinische Neuroimmunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf)

Univ.-Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann (Universitätsklinikum Heidelberg)