Entwicklung innovativer Bildgebungsverfahren und Modelle zur Visualisierung Regenerativer Prozesse

Zusammen mit unseren Kooperationspartnern entwickeln wir innovative Verfahren, um Prozesse der Degeneration und Regeneration in muskuloskelettalen Geweben sichtbar und quantifizierbar zu machen. Die Übertragung dieser Verfahren vom Tiermodell auf den Menschen ist hierbei unser besonderer Fokus. Mit Hilfe spezieller Implantate entwickeln wir moderne MRT-Verfahren für Untersuchungen zur Knochenheilung in der Maus. Die Bildung und Struktur von Blutgefäßen im Rahmen von Degeneration und Regeneration kann mittels spezieller Kontrastmittel visualisiert werden. Histologische Färbungen, biomechanische Testungen sowie hochauflösende Microcomputertomographie dienen als Standard zur Validierung neuer Methoden.

Literatur:
In vivo monitoring of angiogenesis during tendon repair: a novel MRI-based technique in a rat patellar tendon model.Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24519623

Impaired biomechanical properties correlate with neoangiogenesis as well as VEGF and MMP-3 expression during rat patellar tendon healing. Link:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22615070

Molekulare Mechanismen der Osteoporose und Frakturheilung

Trotz langjähriger Forschung sind nicht alle Mechanismen der Knochenbildung, des Knochenverlustes wie bei Osteoporose (Primäre/Sekundäre Osteoporose) oder der Frakturheilung verstanden. Das Gleichgewicht von Knochenaufbau und -abbau ist abhängig von einem komplexen Netzwerk von Zellen und Molekülen, dem auch in der aktuellen Forschung bisher unbekannte Komponenten hinzugefügt werden. Wir konnten einen Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung von TRPC Kanälen (Classical Transient Receptor potential Channel) und dem Osteoklasten vermittelten Knochenabbau in der Maus aufdecken. Weitere funktionelle Untersuchungen in vivo und in vitro werden von der Elsbeth-Bonhoff-Stiftung gefördert. In weiteren DFG geförderten Projekten untersuchen wir Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen während des Knochenremodelings. Syndecane und Integrine sind Zelloberflächenproteine, die als Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und Zytokine dienen und auch die Adhäsion von Zellen und der umgebenden Matrix regulieren. In Kooperationen mit anderen Forschungsgruppen untersuchen wir Knochenphänotypen oder biomechanische Eigenschaften muskuloskelettaler Gewebe. Mit Hilfe verschiedener muriner Frakturmodelle sowie Modelle zur Untersuchung der Knochenalterung analysieren wir Veränderungen in der Knochenbildung, der Feinstruktur sowie der Knochenheilung mittels histologischer Verfahren, biomechanischer Testungen sowie verschiedenen Bildgebungsverfahren ergänzt durch moderne Zellkultur, Molekularbiologie und Proteinbiochemie.

Literatur
Absence of substance P and the sympathetic nervous system impact on bone structure and chondrocyte differentiation in an adult model of endochondral ossification. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25063231

Age-related bone deterioration is diminished by disrupted collagen sensing in integrin α2β1 deficient mice.
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23680479

Syndecan 4 supports bone fracture repair, but not fetal skeletal development, in mice.
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233348

Early structural changes in cartilage and bone are required for the attachment and invasion of inflamed synovial tissue during destructive inflammatory arthritis. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22258493

Estrogen-dependent and C-C chemokine receptor-2-dependent pathways determine osteoclast behavior in osteoporosis. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19330010

Neue Therapien zur Stimulation der Frakturheilung

15 % der Patienten mit Frakturen zeigen ernste Komplikationen wie Heilungsverzögerungen oder –Störungen (Non-Union). Ein hohes Alter sowie Begleiterkrankungen wie Rheumatoide Arthritis oder Diabetis erhöhen das Risiko für Komplikationen. Unsere Arbeitsgruppe untersucht anhand von murinen Frakturheilungsmodellen den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Frakturheilung, sowie neue Therapieansätze, um negative Effekte abzumildern. In einem translationalen Ansatz untersuchen wir verschiedene Modulatoren für BMP1, einem Protein, dessen genetische Mutation die seltene Knochenerkrankung Osteogesis imperfecta Typ III verursacht. Die Applikation von Aktivatoren sowie Inhibitoren in den Frakturspalt verspricht einen neuartigen Ansatz zur Therapie von Frakturheilungstörungen (DFG-gefördert). Andere Moleküle, die die Knochenbildung fördern, wurden ebenfalls im Frakturmodell der Maus untersucht und ihre Förderung in verschiedenen Phasen der Frakturheilung analysiert (Beispiel: Parathormon, DFG-gefördert). TNFalpha (tumor necrosis factor alpha) ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin in der beginnenden Frakturheilung, ein Überangebot dieses Moleküls verursacht jedoch eine systemische Entzündung (z. B. Rheumatoide Arthritis (RA)). In einem murinen Modell der Rheumatoiden Arthritis konnten wir zeigen, dass eine Verminderung des systemisch hochregulierten TNFalpha mit Hilfe blockierender Antikörper keinen negativen, wenn nicht sogar einen förderlichen Einfluss auf die Frakturheilung hat. Wir nutzen dieses Model zur Untersuchung weiterer Komponenten, um die Frakturheilung unter chronischer Inflammation zu verbessern (IMF-gefördert).

Literatur:
Dose-dependent effect of parathyroid hormone on fracture healing and bone formation in mice.Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29180199

Influence of antiTNF-alpha antibody treatment on fracture healing under chronic inflammation. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4059090/

Long-term effects of local growth factor (IGF-I and TGF-beta 1) treatment on fracture healing. A safety study for using growth factors. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15099629

Mechanismen der Sehnendegeneration und -regeneration

Sehnenverletzungen als Folge von Überbelastungen durch Sport, Trauma oder im Alter stellen heute ein allgemeines Problem in der täglichen, klinischen Routine dar. Die Prozesse der Sehnenheilung jedoch sind noch weitgehend unklar. In einem IMF geförderten Projekt konnten wir zeigen, dass die Durchblutung des Sehnengewebes, wie sie nach einer Verletzung oder nach Überbelastung entsteht, die biomechanischen Eigenschaften des Sehnengewebes negativ beeinflusst. Weiterhin konnten wir die Angiogenese des Sehnengewebes mit Hilfe neuartiger Kontrastmittel im MRT charakterisieren. Dies soll in Zukunft weiterentwickelt werden, um frühzeitig am Menschen das Risiko von Sehnenverletzungen einschätzen und eine Therapie entwickeln zu können. In einem Projekt entwickelten wir ein Achilles Tenotomy Model (Maus) um den zellulären und histologischen Prozess der Sehnenheilung untersuchen zu können sowie molekulare Komponenten und Signalwege zu identifizieren. Histologische Färbungen, biomechanische Testungen sowie µCT und in vitro Tenozyten-Kulturen werden genutzt, um wichtige neue Erkenntnisse der murinen Sehnenheilung aufzuklären. Diese Techniken werden aktuell genutzt, um Sehnenverletzungen und deren Heilung im Rahmen verschiedener Erkrankungen zu charakterisieren und neue Therapieansätze zu finden.

Literatur
Cryopreservation of tendon tissue using dimethyl sulfoxide combines conserved cell vitality with maintained biomechanical features. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31002728