Projektleiter:
Prof. Dr. Ferdinand le Noble Karlsruher Institut für Technologie (KIT)
Zoologisches Institut, Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie

Die Bildung von vaskulären und neuronalen Netzwerken zeigt vielfältige Übereinstimmung wie gemeinsame Reizmoleküle und das Prinzip des gerichteten Wachstums. Vermehrte Hinweise zeigen, dass Flt1 (VEGF Rezeptor 1) eine duale Rolle sowohl in der Bildung von Blutgefäßen als auch von Nerven besitzt. Die Funktionsweise von Flt1 wird kontrovers diskutiert, und sowohl zellautonome Aktivierung des Flt1 Signalwegs mittels intrazellulärer Tyrosin Kinase Domäne (mFlt1) als auch nicht-zellautonome Effekte, die hauptsächlich durch die Neutralisierung von VEGF-Liganden durch sFlt1 hervorgerufen werden, sind beschrieben. Flt1 kann zudem mit kdr (VEGF Rezeptor-2) und dem neuronalen Steuerungsrezeptor Neuropilin (Nrp1) interagieren, der entweder als VEGF Korezeptor agiert, Semaphorine binden kann oder als Flt1 unabhängiger PlGF Rezeptor wirkt. Flt1 bindet VEGFA, VEGFB und PlGF, und diese Liganden rufen pleiotrope Effekte in der neurovaskulären Entwicklung hervor. In unseren vorhergehenden Studien haben wir gezeigt, dass flt1 in Embryonen des Zebrafischs in vaskulären und neuronalen Geweben exprimiert ist. In Funktionsverlust- und Funktionsgewinn-Studien konnten wir zeigen, dass Flt1 eine wichtige Rolle bei der Strukturierung von motoneuronalen Axonen und Blutgefäßen spielt. Von uns durchgeführte Transplantations-Experimente mit flt1 Mutanten deuten auf Zellautonome Effekte von Flt1 hin. Verteilungs- und Kolokalisationsstudien deuten zudem auf eine Komponente hin, in der die Interaktion zwischen PlGF und Neuropilin1a (Nrp1a) entscheidend ist. Um die Rolle von mflt1, sflt1 und den flt1 Liganden plgf und vegfb in der neuronalen Entwicklung und der vaskulären Netzwerkbildung eindeutig zu klären, führen wir eine fundierte genetische Studie in Zebrafischembryonen durch. Hierfür verwenden wir isoform- und gewebsspezifische flt1 Mutanten in Kombination mit plgf und vegfb Mutanten mit geeignetem transgenen Reporter-Hintergrund, was uns erlaubt, die neurovaskuläre Entwicklung im Detail räumlich und zeitlich darzustellen. Um die flt1-unabhängige plgf Signalaktivierung zu untersuchen, werden wir flt1;plgf und flt1;plgf;nrp1a Mutanten kombinieren und die hervorgerufenen neuronalen und vaskulären Phänotypen analysieren. Wir erwarten, dass die Ergebnisse unserer Studie ein umfassendes Verständnis der (nicht)-zellautonomen Funktionen von Flt1 herstellt, Einsicht in die differentielle Rolle von flt1 Liganden in der neuronalen Strukturbildung gibt und darüberhinaus die Interaktionen von Flt1, Plgf und Nrp1 Rezeptoren in der Gestaltung von neuronalen und vaskulären Netzwerken verdeutlicht.