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Antikörper-basiertes Targeting in der Hämatologie und Onkologie

In der Hämatologie und Onkologie zeigen konventionelle zytotoxische Chemotherapeutika oft nur eine begrenzte Spezifität für Tumorgewebe, was häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen an gesunden Organen führt. Eine elegante Möglichkeit, diese Nachteile zu umgehen, liegt in der gezielten Anreicherung von therapeutischen Substanzen im Tumorgewebe durch monoklonale Antikörper oder kleine Moleküle, die selektiv an tumorassoziierte Zielstrukturen binden. Dabei können sowohl Antigene auf den Tumorzellen selbst als auch Antigene im Tumorstroma (z.B. solche im tumorassoziierten Gefäßsystem oder in der extrazellulären Matrix) adressiert werden. Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt in der Evaluation innovativer Antikörper-basierter Therapien in der Behandlung hämatologischer Neoplasien (z.B. Akute Myeloische Leukämie (AML)), bei denen die Antikörper als Transportmoleküle für eine gezielte Anreicherung von bioaktiven Substanzen im Tumorgewebe dienen. So konnte unter anderem gezeigt werden, dass Interleukin-2-basierte Antikörper-Zytokin-Fusionsproteine bei der AML ein hohes therapeutisches Potenzial durch Rekrutierung und Aktivierung endogener Immuneffektorzellen am Ort der Krankheitsentstehung entfalten. Diese Konzepte finden zurzeit Anwendung in verschiedenen Phase I Studien bei Patienten mit AML (z.B. im Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation). Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen mit Hilfe proteomischer und bioinformatischer Methoden. So konnten wir einen Atlas von blutstromexponierten, AML-assoziierten Knochenmarkantigenen erstellen, der nun als Grundlage für die Entwicklung neuer Antikörper- und Small-Molecule-basierter Therapien zur Behandlung der AML dient. Dabei untersuchen wir die Kandidatenproteine nicht nur auf ihre Eignung als Zielstrukturen für therapeutische Antikörper oder Antikörperderivate, sondern auch auf ihre funktionelle Bedeutung in der Pathophysiologie der AML.

Abb.: Expression von Collagen-VI bei AML (A) und im normalen Knochenmark (B). In der konfokalen Mikroskopie (C) wird die subendotheliale Lokalisation des Targets (grün) deutlich.

Sekretariat und Anschrift

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Gruppenleiter

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  • Telefon: 0251 83 45363

Post Doktorandin

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  • E-Mail: annika.scheller@ukmuenster.de
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      Dr. med. Moritz Aaron Flor

      • E-Mail: moritzaaron.flor@ukmuenster.de
      • Telefon: 0251 83 56233

      Publikationen

      • Angenendt L, Mikesch JH, Schliemann C. Emerging antibody-based therapies for the treatment of acute myeloid leukemia. Cancer Treat Rev. 2022 Jul;108:102409. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102409. Epub 2022 May 18.
      • Berdel AF, Ruhnke L, Angenendt L, Wermke M, Röllig C, Mikesch JH, Scheller A, Hemmerle T, Matasci M, Wethmar K, Kessler T, Gerwing M, Hescheler D, Schäfers M, Hartmann W, Altvater B, Rossig C, Bornhäuser M, Lenz G, Stelljes M, Rueter B, Neri D, Berdel WE, Schliemann C. Using stroma-anchoring cytokines to augment ADCC: a phase 1 trial of F16IL2 and BI 836858 for posttransplant AML relapse. Blood Adv. 2022 Jun 28;6(12):3684-3696. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006909.
      • Angenendt L, Wöste M, Mikesch JH, Arteaga MF, Angenendt A, Sandmann S, Berdel WE, Lenz G, Dugas M, Meshinchi S, Schliemann C, Rössig C. Calcitonin receptor-like (CALCRL) is a marker of stemness and an independent predictor of outcome in pediatric AML. Blood Adv. 2021 Nov 9;5(21):4413-4421. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005236.
      • Angenendt L, Bormann E, Pabst C, Alla V, Görlich D, Braun L, Dohlich K, Schwöppe C, Bohlander SK, Arteaga MF, Wethmar K, Hartmann W, Angenendt A, Kessler T, Mesters RM, Stelljes M, Rothenberg-Thurley M, Spiekermann K, Hébert J, Sauvageau G, Valk PJM, Löwenberg B, Serve H, Müller-Tidow C, Lenz G, Wörmann BJ, Sauerland MC, Hiddemann W, Berdel WE, Krug U, Metzeler KH, Mikesch JH, Herold T, Schliemann C. The neuropeptide receptor calcitonin receptor-like (CALCRL) is a potential therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2019 Dec;33(12):2830-2841. doi: 10.1038/s41375-019-0505-x. Epub 2019 Jun 10.
      • Angenendt L, Röllig C, Montesinos P, Martínez-Cuadrón D, Barragan E, García R, Botella C, Martínez P, Ravandi F, Kadia T, Kantarjian HM, Cortes J, Juliusson G, Lazarevic V, Höglund M, Lehmann S, Recher C, Pigneux A, Bertoli S, Dumas PY, Dombret H, Preudhomme C, Micol JB, Terré C, Ráčil Z, Novák J, Žák P, Wei AH, Tiong IS, Wall M, Estey E, Shaw C, Exeler R, Wagenführ L, Stölzel F, Thiede C, Stelljes M, Lenz G, Mikesch JH, Serve H, Ehninger G, Berdel WE, Kramer M, Krug U, Schliemann C. Chromosomal Abnormalities and Prognosis in NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Pooled Analysis of Individual Patient Data From Nine International Cohorts. J Clin Oncol. 2019 Oct 10;37(29):2632-2642. doi: 10.1200/JCO.19.00416. Epub 2019 Aug 20.
      • Angenendt L, Reuter S, Kentrup D, Benk AS, Neumann F, Hüve J, Martens AC, Schwöppe C, Kessler T, Schmidt LH, Sauer T, Brand C, Mikesch JH, Lenz G, Mesters RM, Müller-Tidow C, Hartmann W, Wardelmann E, Neri D, Berdel WE, Roesli C, Schliemann C. An atlas of bloodstream-accessible bone marrow proteins for site-directed therapy of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2018 Feb;32(2):510-519. doi: 10.1038/leu.2017.208. Epub 2017 Jun 30.
      • Gerwing M, Herrmann K, Helfen A, Schliemann C, Berdel WE, Eisenblätter M, Wildgruber M. The beginning of the end for conventional RECIST - novel therapies require novel imaging approaches. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jul;16(7):442-458. doi: 10.1038/s41571-019-0169-5.
      • Gutbrodt KL*, Schliemann C*, Giovannoni L, Frey K, Pabst T, Klapper W, Berdel WE, Neri D. Antibody-based delivery of interleukin-2 to neovasculature has potent activity against acute myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2013 Sep 4;5(201):201ra118. doi: 10.1126/scitranslmed.3006221. PMID: 24005158
      • Schliemann C, Roesli C, Kamada H, Borgia B, Fugmann T, Klapper W, Neri D. In vivo biotinylation of the vasculature in B-cell lymphoma identifies BST-2 as a target for antibody-based therapy. Blood. 2010 Jan 21;115(3):736-44. doi: 10.1182/blood-2009-08-239004. Epub 2009 Nov 10.
      • Schliemann C, Palumbo A, Zuberbühler K, Villa A, Kaspar M, Trachsel E, Klapper W, Menssen HD, Neri D. Complete eradication of human B-cell lymphoma xenografts using rituximab in combination with the immunocytokine L19-IL2. Blood. 2009 Mar 5;113(10):2275-83. doi: 10.1182/blood-2008-05-160747. Epub 2008 Nov 12.

       

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