Für den Monat Juni 2019 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Dr. Marcel Trautmann aus dem Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Sektion für Translationale Pathologie für die Publikation:

Requirement for YAP1 signaling in myxoid liposarcoma
BY: Trautmann, M (Trautmann, Marcel); Cheng, YY (Cheng, Ya-Yun); Jensen, P (Jensen, Patrizia); et al.
EMBO MOLECULAR MEDICINE    Volume: 11 Issue: 5 Article: e9889 ; Published: MAY 2019

Begründung der Auswahl:

Die Mechanismen, die zur Entwicklung von myxoiden Liposarkomen (MLS) führen, sind noch weitgehend unbekannt. Die Autoren konnten hier zeigen, dass FUS-DDIT3-exprimierende mesenchymale Stammzellen und MLS-Zelllinien von der YAP1-Aktivität abhängen. Die erzielten Ergebnisse weisen auf eine hyperaktive YAP1-Signalübertragung als verbindendes Merkmal der MLS-Entwicklung hin. Die Erkenntnisse aus dieser Veröffentlichung tragen erheblich zum besseren Verständnis der Entstehung von myxoiden Liposarkomen bei und bilden die Grundlage für die Entwicklung neuer und vielversprechender Therapiekonzepte.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Das myxoide Liposarkom (MLS) ist eine aggressive mesenchymale Krebserkrankung lipogener Differenzierung. Molekular zielgerichtete Therapien stehen nicht zur Verfügung. Die Mehrzahl von MLS exprimiert das Fused in Sarcoma: DNA Damage-Inducible Transcript 3 (FUS DDIT3) Fusionsprotein, welches als aberranter Transkriptionsfaktor fungiert. Die Mechanismen, durch die FUS DDIT3 die Tumorgenese von MLS treibt, sind bisher nur unvollständig verstanden.

Mittels eines genomischen RNAi-Screen konnte YAP1 in FUS-DDIT3 exprimierenden mesenchymalen Stammzellen als essentieller Effektor identifiziert werden. Immunhistochemische Analysen zeigten in MLS im Vergleich zu anderen Liposarkomtypen eine signifikant gesteigerte nukleäre YAP1 Expression. Suppression von YAP1 in MLS Zellen führte zu einer Reduktion der Zellviabilität, Zellzyklusarrest, zellulärer Seneszenz und Apoptose. Das chimäre FUS-DDIT3 Fusionsprotein stimulierte die Expression, die nukleäre Lokalisation und die transkriptionelle Aktivität von YAP1. In einem MLS Xenotransplantatmodell konnte die wachstumshemmende und pro-apoptotische Wirkung in vivo bestätigt werden.

Die detektierte YAP1 Abhängigkeit stellt Grundlage für einen rationalen Therapieansatz dar, um selektiv FUS-DDIT3 exprimierende MLS Zellen zu inhibieren. Als potentieller Biomarker kann die nukleäre Expression von YAP1 helfen, Patienten zu identifizieren, die in zukünftigen klinischen Studien von einer YAP1-gerichteten Therapie profitieren können.

Background and fundamental question of the publication:

Myxoid liposarcoma (MLS) is an aggressive mesenchymal malignancy of adipocytic differentiation with few therapeutic options available. In MLS, sarcomagenesis is driven by the Fused in Sarcoma: DNA Damage-Inducible Transcript 3 (FUS-DDIT3) fusion oncoprotein, acting as an aberrant transcription factor. The mechanism whereby FUS-DDIT3 mediates tumorigenesis is incompletely understood, and strategies to selectively target MLS cells remain elusiv.

An unbiased genomic drop-out RNAi screen uncovered YAP1, encoding a transcriptional co-activator, to be essential in FUS DDIT3 expressing mesenchymal stem cells. Immunohistochemical analysis of tumor specimens revealed nuclear YAP1 expression to be significantly more prevalent in MLS compared to other liposarcoma types. YAP1 depletion caused suppression of MLS cell viability, induced cell cycle arrest, cellular senescence, and apoptosis. Mechanistically, FUS-DDIT3 promoted YAP1 transcription, nuclear localization, and transcriptional activity. Inhibition of YAP1 activity suppressed MLS cell viability and YAP1 target gene expression. The growth-inhibitory effects of YAP1 knockdown or pharmacological inhibition could be recapitulated in MLS cell line-based xenograft models.

The results underscore the potential of functional screens to uncover vulnerabilities in cancers. The druggability of YAP1 suggests a rational strategy to selectively target MLS cells. Nuclear YAP1 expression may represent a biomarker to identify patients that could benefit from a YAP1 directed therapeutic approach within future clinical trials.

Die bisherigen ausgezeichneten "Papers of the Month" finden Sie HIER.