Das Spleißosom ist ein großer Komplex, der aus vielen Proteinen und kleinen RNA-Molekülen, den sog. „small nuclear RNA“ (snRNA), besteht.  Dieser große Komplex katalysiert die Entfernung von Introns, die Verknüpfung von Exons und somit die Bildung von reifer mRNA. Pathogene Varianten in verschiedenen Genen, die snRNA kodieren, wurden kürzlich mittels Genomsequenzierung als wichtige und bislang nicht erfasste Ursachen für neurologische Entwicklungsstörungen identifiziert. Pathogene monoallelische Varianten in dem snRNA-kodierenden Gen RNU4-2 führen zum ReNU-Syndrom. Dieses Syndrom ist zurzeit eine der häufigsten Ursachen für monogene syndromale Entwicklungsstörungen und/oder intellektuelle Beeinträchtigungen. Aber auch andere snRNA-kodierende Gene, wie zum Beispiel RNU2-2, sind mit syndromalen neurologischen Entwicklungsstörungen assoziiert.

Das Centrum für Medizinische Genetik hat sich nun an zwei großen internationalen Studien beteiligt, die beide in Nature Genetics veröffentlicht wurden. 

Unter Leitung von Prof. Christel Depienne (Neurogenetics - Institut für Humangenetik, Essen), Prof. Gaetan Lesca (Lyon) und Dr. Caroline Nava (Paris) wurden mittels systematischer Analyse von snRNA-kodierenden Genen häufige RNU2-2 Varianten als Ursache für autosomal-dominant und autosomal-rezessiv erbliche neurologischen Entwicklungsstörungen enthüllt. Diese beiden syndromalen Entwicklungsstörungen konnten mit der Plan France Médecine Génomique (PFMG) Kohorte und weiteren internationalen Kollaborationen charakterisiert werden. Außerdem wurde der Effekt der krankheitsursächlichen Varianten auf das Splicing untersucht und deren epigenetische Signaturen erfasst. 

Unter Leitung von Prof. Nicky Whiffin (Computational Rare Disease Genomics, Oxford, UK), Prof. Greg Findlay (Greg Findlay | Crick, London, UK), Prof. Cas Simons und Prof. Daniel MacArthur (Sydney, Australien) wurden biallelische Varianten im RNU4-2 Gen als Ursache einer rezessiven neurologischen Entwicklungsstörung neu beschrieben. Bei dieser neuen syndromalen Entwicklungsstörung zeigten sich neben einer variablen Entwicklungsstörung/intellektuellen Beeinträchtigung und weiteren klinischen Auffälligkeiten auch charakteristische Veränderungen der weißen Hirnsubstanz. 

Diese beiden umfangreichen Untersuchungen betonen die Relevanz von krankheitsursächlichen Varianten in snRNA-kodierenden Genen bei der Pathogenese von syndromalen Entwicklungsstörungen und zeigen deutlich die rasante Entwicklung des Forschungsgebiets der sog. „RNUopathies“ und den hohen Stellenwert der Genomsequenzierung.

Die Forschungsergebnisse wurden unter den Titeln „Systematic analysis of snRNA genes reveals frequent RNU2-2 variants in dominant and recessive developmental and epileptic encephalopathies“ (https://www.nature.com/articles/s41588-026-02547-5) und „Biallelic variants in the noncoding RNA gene RNU4-2 cause a recessive neurodevelopmental syndrome with distinct white matter changes“ (https://www.nature.com/articles/s41588-026-02554-6#Sec23) in Nature Genetics veröffentlicht.