Morbus Fabry – molekularbiologische Mechanismen und klinische Studien

Morbus Fabry (MF) ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die durch unterschiedliche Mutationen des α-Galaktosidase A-Gens (GLA; Xq21.3-q22) bedingt ist. Derzeit sind laut Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd.cf.ac.uk/) ca. 1.000 unterschiedliche Mutationen im GLA-Gen bekannt, die eine unterschiedlich ausgeprägte Reduktion der Enzymaktivität der α-Galaktosidase A (AGAL) bewirken können und mit einem breiten Spektrum an Symptomen und Manifestationen einhergehen. Da die AGAL am Ceramid/Globosid-Metabolismus beteiligt ist, führt eine reduzierte oder vollständig fehlende AGAL-Aktivität zu einer progressiven lysosomalen Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) (Abbildung 1A). Die ersten Symptome (Akroparästhesien, Angiokeratome, abdominelle Beschwerden, Cornea verticillata und Hypo- oder Hyperhidrose) treten bei betroffenen hemizygoten Männern mit niedriger oder fehlender AGAL-Enzymaktivität bereits in frühester Kindheit auf, während die Symptomatik bei Frauen oft milder und im späteren Lebensalter auftritt. Im Krankheitsverlauf kann sich eine progrediente Multisystemerkrankung mit terminaler Niereninsuffizienz, hypertropher Kardiomyopathie, z.T. bedrohlichen Herzrhythmusstörungen und frühzeitigen Hirninfarkten entwickeln (Abbildung 1B). Ohne Therapie haben die Patienten eine um 15-20 Jahre verkürzte Lebenserwartung. Seit 2001 ist eine Enzymersatztherapie (EET) mit rekombinanter AGAL mit zwei unterschiedlichen Präparaten (Agalsidase-alfa, Takeda, 0,2 mg/kg Körpergewicht (KG); Agalsidase-beta, Sanofi Genzyme, 1,0 mg/kg KG; beide Präparate i. v. alle 2 Wochen) zur Behandlung von Morbus Fabry zugelassen. Seit 2016 ist in Deutschland zusätzlich eine orale Chaperontherapie (Migalastat, Amicus Therapeutics, 123 mg, e.o.d) zugelassen. Ziel dieser Therapie ist es, die residuale Enzymaktivität bei Patienten mit ansprechenden missense Mutationen zu erhöhen. Im Interdisziplinären Fabry Zentrum (IFAZ; Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Eva Brand) am Universitätsklinikum Münster werden zurzeit jährlich ca. 250 erwachsene Fabry-Patienten mit mehr als 60 unterschiedlichen GLA-Mutationen betreut. Im IFAZ erfolgt die Diagnosesicherung, Therapieeinleitung und jährliche interdisziplinäre (Kardiologie, Nephrologie, Neurologie) Verlaufskontrolle.