Arbeitsgruppe Schwab
Wir arbeiten an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und angewandter, translationaler Forschung. In den meisten Fällen heißt dies, dass wir humane Biomaterialien (nicht benötigte Blutspende-Abfallprodukte, Biopsiegewebe, etc) entweder direkt analysieren oder diese in unseren experimentellen in vitro-Systemen einsetzen. Besondere Krankheitsschwerpunkte sind Multiple Sklerose (MS), Rasmussen Enzephalitis (RE), und Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) und wir interessieren uns in diesem Zusammenhang besonders für die Blut-Hirn-Schranken-Migration von Immunzellen, T-Zell-Rezeptor-Analysen, Biomarkerforschung, und die Immunkontrolle von viralen Infektionen.
Einige unserer derzeitigen konkreten Forschungsprojekte sind im Folgenden gelistet:
Die Migration von T-Lymphozyten über die (nicht) entzündete Blut-Hirn-Schranke
In neuro-inflammatorischen Erkrankungen wie z.B. der MS wandern Immunzellen über das entzündete Endothel der Blut-Hirn-Schranke und erzeugen dann im zentralen Nervensystem (ZNS) Schäden, die zu den bekannten Krankheitssymptomen führen. Dieses Wissen hat dazu geführt, dass die Hemmung der Migration über das Endothel eine wirksame Behandlungsstrategie im Bereich der MS wurde in der Form von Medikamenten wie z.B. Natalizumab. Wir erforschen daher die genauen Mechanismen, wie Immunzellen diese Wanderung ins ZNS bewerkstelligen und wie man sie potentiell beeinflussen kann.
Schwab et al., 2014 Validierung von / Forschung am Biomarker L-Selektin für PML-Risikostratifizierung
Wir haben 2013 den Biomarker L-Selektin entdeckt, der das Risiko von Natalizumab-behandelten Patienten eingrenzen kann, an einer PML zu erkranken. Seither forschen wir an den biologischen Zusammenhängen des Moleküls mit der Entwicklung der Erkrankung. Die PML wird von einem Virus ausgelöst wird, mit dem die meisten Menschen lebenslang infiziert sind, das John-Cunningham-Virus (JC-Virus), ohne dass dies zu einer Pathologie führt; außerdem sammeln wir prospektiv Daten von Patienten im Rahmen einer longitudinalen Validierung des Biomarkers.
Schwab et al. 2013 Die adaptive zelluläre Immunantwort gegen das John-Cunningham-Virus
Das JC-Virus ist verantwortlich für die PML und wir interessieren uns in diesem Zusammenhang für die spezifische T-Zell-Antwort auf die lebenslange Infektion mit diesem Virus. Wir versuchen herauszufinden, wie das gesunde Immunsystem das Virus unter Kontrolle hält, aber auch was passiert, wenn immungeschädigte Menschen einen Ausbruch der Infektion nicht mehr verhindern können.
Schwab et al., 2012 Der Einfluss von Umweltfaktoren über die Haut auf die zentralnervöse Immunantwort
Es ist seit langem bekannt, dass in Regionen mit hoher Sonneneinstrahlung die Immunantwort anders verläuft, z.B. gibt es dort weniger MS. Auch haben MS-Patienten im Sommer weniger Schübe und Kinder, die im Winter geboren werden / deren Mütter mit ihnen im Sommer schwanger waren, entwickeln seltener MS. Wir untersuchen zusammen mit der Dermatologie des UKM, welche molekularen Mechanismen hier eine Rolle spielen. Im Idealfall wollen wir dabei helfen, Medikamente zu entwickeln, die die Umwelt imitieren können, um somit die Krankheitsschwere der MS oder ihre Entstehung positiv beeinflussen zu können.
Breuer et al. 2014 Geschlechterunterschiede im Einfluss der HLA-Gene auf T-Zellen
Statistisch leiden Frauen häufiger an Autoimmunerkrankungen, Männer sind jedoch empfänglicher für Infektionen. Wir arbeiten an einem Projekt, in dem wir die Antigen-Präsentation in Männern und Frauen untersuchen in ihrer Auswirkung auf das vorhandene Repertoire von T-Zellen. Die HLA-Gene, die üblicherweise besonders bei Organspenden im Mittelpunkt stehen, beeinflussen die Selektion von bestimmten T-Zellen in Männern und Frauen auf unterschiedliche Art, was einer der Gründe für die Geschlechtsunterschiede in der Immunantwort sein könnte.
Schneider-Hohendorf et al., 2018 Die T-Zell-vermittelte Pathologie der Rasmussen-Enzephalitis
Die RE ist eine pädiatrische Epilepsie und bekannt für ihren Ursprung im Immunsystem. Wir sind seit vielen Jahren an der Ätiologie der Erkrankung interessiert und versuchen gegenwärtig zu verstehen, weshalb CD8+ T-Zellen in diesen Patienten die ZNS-Strukturen angreifen und ob man Anzeichen dieses Angriffs im Blut der Patienten genau genug nachweisen kann, um es als diagnostische Hilfe nutzen zu können.
Schneider-Hohendorf et al., 2016 Gewebsständige T-Zellen und ihre Relevanz in neurologischen Erkrankungen
Das Konzept von gewebsständigen T-Zellen ist schon sehr lange bekannt, aber erst seit kurzem erforscht man ihre Entstehung in der Peripherie und ihre Einwanderung in ihre jeweiligen Zielgewebe (z.B. Haut, Darm, oder ZNS). Wir wollen in diesem Projekt entschlüsseln, welchen Anteil diese Zellen an der Pathologie von neurologischen Erkrankungen haben.
Ausgewählte Publikationen
Schneider-Hohendorf T, Görlich D, Savola P, Kelkka T, Mustjoki S, Gross CC, Owens GC, Klotz L, Dornmair K, Wiendl H, Schwab N. Sex bias in MHC I-associated shaping of the adaptive immune system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(9):2168-2173.
Breuer J, Herich S, Schneider-Hohendorf T, Chasan AI, Wettschureck N, Gross CC, Loser K, Zarbock A, Roth J, Klotz L, Wiendl H, Schwab N. Dual action by fumaric acid esters synergistically reduces adhesion to human endothelium. Mult Scler. 2018; 24(14):1871-1882.
Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Hoyt T, Gross CC, Meuth SG, Klotz L, Foley JF, Wiendl H. Anti-JCV serology during natalizumab treatment: Review and meta-analysis of 17 independent patient cohorts analyzing anti-John Cunningham polyoma virus sero-conversion rates under natalizumab treatment and differences between technical and biological sero-converters. Mult Scler. 2018;24(5):563-573.
Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Melzer N, Cutter G, Wiendl H. Natalizumab-associated PML: Challenges with incidence, resulting risk, and risk stratification. Neurology. 2017; 88(12):1197-1205.
Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Pignolet B, Spadaro M, Görlich D, Meinl I, Windhagen S, Tackenberg B, Breuer J, Cantó E, Kümpfel T, Hohlfeld R, Siffrin V, Luessi F, Posevitz-Fejfár A, Montalban X, Meuth SG, Zipp F, Gold R, Du Pasquier RA, Kleinschnitz C, Jacobi A, Comabella M, Bertolotto A, Brassat D, Wiendl H. PML risk stratification using anti-JCV antibody index and L-selectin.Mult Scler. 2016;22(8):1048-60.
Schneider-Hohendorf T, Mohan H, Bien CG, Breuer J, Becker A, Görlich D, Kuhlmann T, Widman G, Herich S, Elpers C, Melzer N, Dornmair K, Kurlemann G, Wiendl H, Schwab N. CD8(+) T-cell pathogenicity in Rasmussen encephalitis elucidated by large-scale T-cell receptor sequencing. Nat Commun. 2016;7:11153.
Schneider-Hohendorf T, Rossaint J, Mohan H, Böning D, Breuer J, Kuhlmann T, Gross CC, Flanagan K, Sorokin L, Vestweber D, Zarbock A, Schwab N, Wiendl H. VLA-4 blockade promotes differential routes into human CNS involving PSGL-1 rolling of T cells and MCAM-adhesion of TH17 cells. J Exp Med. 2014;211(9):1833-46.
Breuer J, Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Marziniak M, Mohan H, Bhatia U, Gross CC, Clausen BE, Weishaupt C, Luger TA, Meuth SG, Loser K, Wiendl H. Ultraviolet B light attenuates the systemic immune response in central nervous system autoimmunity. Ann Neurol. 2014;75(5):739-58.
Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Posevitz V, Breuer J, Göbel K, Windhagen S, Brochet B, Vermersch P, Lebrun-Frenay C, Posevitz-Fejfár A, Capra R, Imberti L, Straeten V, Haas J, Wildemann B, Havla J, Kümpfel T, Meinl I, Niessen K, Goelz S, Kleinschnitz C, Warnke C, Buck D, Gold R, Kieseier BC, Meuth SG, Foley J, Chan A, Brassat D, Wiendl H. L-selectin is a possible biomarker for individual PML risk in natalizumab-treated MS patients. Neurology;81(10):865-71.
Schwab N, Ulzheimer JC, Fox RJ, Schneider-Hohendorf T, Kieseier BC, Monoranu CM, Staugaitis SM, Welch W, Jilek S, Du Pasquier RA, Brück W, Toyka KV, Ransohoff RM, Wiendl H. Fatal PML associated with efalizumab therapy: insights into integrin αLβ2 in JC virus control. Neurology. 2012;78(7):458-67; discussion 465.
Die vollständige Literaturliste von Prof. Dr. rer. nat. Nicholas Schwab bei Pubmed.
Die vollständige Literaturliste von Dr. rer. nat Tilman Schneider-Hohendorf bei Pubmed.
Förderung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG): Sonderforschungsbereich Transregio 128 "Multiple Sclerosis", Projekt B01 "Immuneregulation at the CNS barriers and in the CNS: role of immune cell trafficking"PML-Consortium:Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) MünsterRasmussen Encephalitis Children's Project
Kooperationen
UKM-intern
- Dr. med. Kornelius Kerl, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
- Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser, Klinik für Hautkrankheuten, AG Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut
- PD Dr. med. Astrid Jeibmann, Institut für Neuropathologie
- Prof. Dr. med. Tanja Kuhlmann, Institut für Neuropathologie
- PD Dr. med. Judith Alferink, Klinik für Psychatrie und Psychotherapie , AG Molekulare Immunologie psychiatrischer Erkrankungen
- Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Lydia Sorokin, Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie
- Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Dobrindt, Institut für Hygiene, AG Mikrobielle Genomplastizität
- Univ.-Prof. Dr. med. Alexander Zarbock, Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie
- Prof. Dr. med. Thomas Korn, Neurologische Universitätsklinik der Technischen Universität München
- PD Dr. rer. nat. Klaus Dornmair, Institut für klinische Neuroimmunologie der Ludwig-Maximilian-Universität München
- David Brassat, MD, PhD, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
- Hans H. Hirsch, Universitätsspital Basel, Department Biomedizin
- Dr. rer. nat. Jean-Luc Murk, Elisabeth-Tweesteden Hospital Tilburg, Laboratory for Medical Microbiology and Immunology
- PD Dr. med. Chi-Wang Ip, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Würzburg
- Prof. Dr. rer. nat. Manfred Lutz, Institut für Virologie und Immunbiologie der Universität Würzburg