Arbeitsgruppe Melzer

Die Arbeitsgruppe befasst sich mit zwei großen Bereichen, die auf den folgenden Seiten näher beschrieben werden:

  • Autoimmunenzephalitiden

    Autoimmunenzephalitiden sind autoimmun-entzündliche Erkrankungen der grauen Substanz des zentralen Nervensystems (Limbisches System, Neokortex, Basalganglien, Kleinhirn und Hirnstamm). Sie lassen sich generell in zwei Arten unterscheiden:

    • Autoimmune Enzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre neuronale Antigene: Sie gehen meist mit einem Tumor einher („paraneoplastisch“) und sprechen nur eingeschränkt auf Immuntherapie an.
    • Autoimmune Enzephalitiden mit Antikörpern gegen membranständige neuronale Antigene: Sie treten oft auch unabhängig von einem Tumor („nicht-paraneoplastisch“) auf und können häufig erfolgreich mit einer Immuntherapie behandelt werden.

    In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von anti-neuronalen Antikörpern beschrieben, die diese beiden Formen der Autoimmunenzephalitiden kennzeichnen.
    Anti-neuronale Antikörper, die gegen extrazelluläre Epitope von membranständigen neuronalen Antigenen (spannungs- und liganden-gesteuerte Ionenkanäle und assoziierte Membranproteine) gerichtet sind, beeinflussen die synaptische Transmission, die elektrische Erregbarkeit und Plastizität aber auch die Integrität des Neurons. Die Rolle zytoxischer CD8+ T-Zellen bei diesen Erkrankungen ist derzeit nicht geklärt.
    Anti-neuronale Antikörper, die gegen intrazelluläre neuronale Antigene (nukleäre Proteine mit Funktionen in Transkription und post-transkriptioneller RNA-Regulation, zytoplasmatische Proteine mit verschiedenen zellulären Funktionen) gerichtet sind. Sie sind wahrscheinlich nicht pathogen. Inzwischen gibt es jedoch gute Hinweise darauf, dass hier vor allem zytotoxische CD8+ T-Zellen die anti-neuronale Autoimmunreaktion vermitteln.

    Die Abläufe bei der Entstehung von Autoimmunenzphalitiden sind weitgehend bekannt: Adaptive anti-neuronale Autoimmunität führt zu Veränderungen neuronaler Erregbarkeit, synaptischer Übertragung und Plastizität sowie zu neuronalem Zelltod. Diese löst akute symptomatische epileptische Anfällen i.R. der Entzündung aus. Ihnen folgt eine Phase klinischer Latenz, in der es zu einer erhöhten zerebralen Erregbarkeit (Epileptogenese) kommt, die schließlich zu spontanen epileptischen Anfällen i.S. einer Epilepsie führt.
    Die Prozesse der Immunpathogenese der Autoimmunenzephalitiden können jedoch nur vermutet werden. Die rechts stehende Abbildung zeigt die hypothetische Pathogenese für Enzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre und membranständige neuronale Antigene.


    Folgende Themen oder Projekte werden bearbeitet:

    • Rolle zytotoxischer CD8+ T-Zellen in der anti-neuronalen Autoimmunität
    • Aufbau einer Biobank mit Zellen und Überständen von Blut und Liquor für spätere Analysen
    • Erarbeiteng diagnostischer und therapeutischer Standards
    • Durchführen prospektiver Studien zu Therapie und Verlauf der Autoimmunenzephalitiden
    • Aufbau eines Patientenregisters zur standardisierten klinischen Datenerhebung (www.gain-web.de)

    Die Arbeitsgruppe ist Gründungsmitglied des Deutschen Netzwerks zur Erforschung der autoimmunen Enzephalitis (GErman NEtwork for REsearch on AuToimmune Encephalitis – GENERATE, www.generate-net.de).

    Um eine adaptive humorale und zelluläre Immunreaktion gegen intrazelluläre oder membranständige neuronale Antigene im ZNS (gelbe und blaue Kreise) hervorzurufen, müssen in den sekundären lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) professionelle antigen-präsentierende Zellen (APCs) und naive antigen-spezifische B-Zellen (BC) lösliche oder zellgebundene neuronale Antigene aufnehmen. Die antigen-präsentierenden Zellen prozessieren diese Antigene und präsentieren sie in Form von einzelnen Peptiden in Assoziation mit MHC Klasse II-Molekülen naiven CD4+ T-Zellen (CD4 TC). Die MHC Klasse II-abhängige Erkennung von B-Zellen durch diese CD4+ T-Zellen führt dann zur Aktivierung der B-Zellen und ihrer Differenzierung zur antikörper-sezernierenden Plasmazellen (PC). Die CD4+ T-Zellen befähigen die antigen-präsentierenden Zellen außerdem, neuronale Antigene in Form von Peptiden im Kontext von MHC Klasse I-Molekülen naiven CD8+ Zellen (CD8 TC) zu präsentieren und damit deren Aktivierung und Erwerb zytotoxischer Effektorfunktionen zu ermöglichen. Antikörper-sezernierende Plasmazellen und zytotoxische CD8+ T-Zellen können nach ihrer Aktivierung in den lymphatischen Organen über die Blut-Hirn-Schranke in der ZNS einwandern und anschließend entsprechend humorale und zelluläre anti-neuronale Immunität vermitteln. Diese wiederum führt zur Veränderungen neuronaler Erregbarkeit, synaptischer Übertragung und Plastizität sowie zu neuronalem Zelltod. Quelle: Melzer, J Neurol, 2013

     

  • Virale Enzephalitiden

    Virale Enzephalitiden sind entzündliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems verursacht durch sogenannte neurotrope Viren. Diese besitzen die Fähigkeit zur Invasion, Infektion und Replikation innerhalb des zentralen Nervensystems.

    Virale Enzephalitiden werden bei immunkompetenten Patienten in Europa hauptsächlich durch eine kleine Gruppe von Viren ausgelöst: Herpes-, Paramyxo-, Entero- und Retroviren sowie das Influenza-, Adeno-, Parvo- und Röteln-Virus. Selten treten in Europa auch Enzephalitiden durch das FSME-, Rabies-, West-Nil-, Tosana-, Dengue- und Japanische-Enzephalitis-Virus (JEV) auf. Bei immunsupprimierten Patienten können neben den genannten auch Cytomegalie-Virus (CMV), Humanes-Herpes-Virus 6 (HHV6), Humanes-Herpes-Virus 7 (HHV7), Lymphozytäres Choriomeningitis-Virus (LCMV) und das JC-Polyomavirus (JCV) Enzephalitiden auslösen.

    Die Infektion und Vermehrung von neurotropen Viren in Neuronen und Gliazellen des zentralen Nervensystems kann Wirtszellen auf verschiedene Weise primär schädigen (nekrotischer oder apoptotischer Zelltod). Die nachfolgende innate und adaptive Immunreaktion kann die weitere Virusvermehrung und -ausbreitung begrenzen. Sie induziert eine Latenz (keine Virusreplikation ohne weitere Primärschädigung), Persistenz (geringe Virusreplikation mit geringer weiterer Primärschädigung) oder Entfernung des Virus aus dem zentralen Nervensystem. Es kommt durch diese innate und adaptive Immunreaktion jedoch immer auch zu einer akuten oder chronischen Sekundärschädigung des Hirnparenchyms selbst.
    Neben einer strukturellen Schädigung wird das Hirngewebe sowohl durch die Virusinfektion und -vermehrung als auch durch die hervorgerufene Immunreaktion in seiner Funktion gestört: Die neuronale Erregbarkeit, synaptische Übertragung und Plastizität verändern sich. Das führt zu akuten symptomatischen epileptischen Anfällen i.R. der Infektion. Ihnen folgt meist eine Phase klinischer Latenz, in der es durch bisher nur unzureichend verstandene Mechanismen zu einer erhöhten zerebralen Erregbarkeit (Epileptogenese) kommt, die wiederum schließlich zu spontanen epileptischen Anfällen i.S. einer Epilepsie führt.

    Folgende Themen und Projekte werden bearbeitet:

    • Durchführen klinischer Studien zu Therapie und Verlauf viraler Enzephalitiden mittels neuropsychologischer, immunologischer, neurobiologischer und bildgebender Methoden
    • Mehrere grundlagenwissenschaftliche Projekte zum Einfluss antiviraler Immunität auf neuronale Integrität und Erregbarkeit, synaptische Übertragung und Plastizität

Ausgewählte Publikationen

Mueller SH, Färber A, Prüss H, Melzer N, Golombeck KS, Kümpfel T, Thaler F, Elisak M, Lewerenz J, Kaufmann M, Sühs KW, Ringelstein M, Kellinghaus C, Bien CG, Kraft A, Zettl UK, Ehrlich S, Handreka R, Rostásy K, Then Bergh F, Faiss JH, Lieb W, Franke A, Kuhlenbäumer G, Wandinger KP, Leypoldt F; German Network for Research on Autoimmune Encephalitis (GENERATE).Genetic predisposition in anti-LGI1 and anti-NMDA receptor encephalitis.Ann Neurol. 2018;83(4):863-869.

Helmstaedter C, Winter B, Melzer N, Lohmann H, Witt JA.Accelerated long-term forgetting in focal epilepsies with special consideration given to patients with diagnosed and suspected limbic encephalitis.Cortex. [Epub 2018 Jan 31]

Malviya M, Barman S, Golombeck KS, Planagumà J, Mannara F, Strutz-Seebohm N, Wrzos C, Demir F, Baksmeier C, Steckel J, Falk KK, Gross CC, Kovac S, Bönte K, Johnen A, Wandinger KP, Martín-García E, Becker AJ, Elger CE, Klöcker N, Wiendl H, Meuth SG, Hartung HP, Seebohm G, Leypoldt F, Maldonado R, Stadelmann C, Dalmau J, Melzer N, Goebels N. NMDAR encephalitis: passive transfer from man to mouse by a recombinant antibody. Ann Clin Transl Neurol. 2017;4(11):768-783.

Golombeck KS, Bönte K, Mönig C, van Loo KM, Hartwig M, Schwindt W, Widman G, Lindenau M, Becker AJ, Glatzel M, Elger CE, Wiendl H, Meuth SG, Lohmann H, Gross CC, Melzer N. Evidence of a pathogenic role for CD8(+) T cells in anti-GABAB receptor limbic encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;3(3):e232

Schneider-Hohendorf T, Mohan H, Bien CG, Breuer J, Becker A, Görlich D, Kuhlmann T, Widman G, Herich S, Elpers C, Melzer N, Dornmair K, Kurlemann G, Wiendl H, Schwab N. CD8(+) T-cell pathogenicity in Rasmussen encephalitis elucidated by large-scale T-cell receptor sequencing. Nat Commun. 2016 Apr 4;7:11153.

Dogan Onugoren M, Golombeck KS, Bien C, Abu-Tair M, Brand M, Bulla-Hellwig M, Lohmann H, Münstermann D, Pavenstädt H, Thölking G, Valentin R, Wiendl H, Melzer N, Bien CG. Immunoadsorption therapy in autoimmune encephalitides. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;3(2):e207.

Miske R, Gross CC, Scharf M, Golombeck KS, Hartwig M, Bhatia U, Schulte-Mecklenbeck A, Bönte K, Strippel C, Schöls L, Synofzik M, Lohmann H, Dettmann IM, Deppe M, Mindorf S, Warnecke T, Denno Y, Teegen B, Probst C, Brakopp S, Wandinger KP, Wiendl H, Stöcker W, Meuth SG1, Komorowski L, Melzer N. Neurochondrin is a neuronal target antigen in autoimmune cerebellar degeneration. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;4(1):e307.

Hahn S, Trendelenburg G, Scharf M, Denno Y, Brakopp S, Teegen B, Probst C, Wandinger KP, Buttmann M, Haarmann A, Szabados F, Vom Dahl M, Kümpfel T, Eichhorn P, Gold H, Paul F, Jarius S, Melzer N, Stöcker W, Komorowski L. Identification of the flotillin-1/2 heterocomplex as a target of autoantibodies in bona fide multiple sclerosis.J Neuroinflammation. 2017;14(1):123.

Gerwien H, Hermann S, Zhang X, Korpos E, Song J, Kopka K, Faust A, Wenning C, Gross CC, Honold L, Melzer N, Opdenakker G, Wiendl H, Schäfers M, Sorokin L. Imaging matrix metalloproteinase activity in multiple sclerosis as a specific marker of leukocyte penetration of the blood-brain barrier. Sci Transl Med. 2016 Nov 9;8(364):364ra152.

Die vollständige Literaturliste von Dr. med. Nico Melzer bei Pubmed.


Förderung

IMF Münster: Research Grant

Kooperationen

innerhalb des Deutschen Autoimmunenzephalitis Netzwerkes (GENERATE)

  • Prof. Dr. med. Christian E. Elger (Klinik für Epileptologie, Universität Bonn)
  • Dr. med. Guido Widman, Prof. Dr. med. Christian E. Elger (Klinik für Epileptologie, Universität Bonn)
  • Prof. Dr. med. Christian G. Bien (Epilepsiezentrum Bethel, Bielefeld)
  • Prof. Dr. med. Christian Geis (Hans-Berger-Klinik für Neurologie, Universität Jena)
  • PD Dr. med. Pitt Niehusmann, Prof. Dr. rer. nat. Susanne Schoch, Prof. Dr. med. Albert Becker (Institut für Neuropathologie, Universität Bonn)
  • Prof. Dr. med. Norbert Goebel (Neurologische Klinik, Universität Düsseldorf)

lokal

  • Univ.-Prof. Dr. rer. nat., phil. habil. Thomas Straube (Institut für Medizinische Psychologie und Systemneurowissenschaften)
  • Prof. Dr. phil. nat. Guiscard Seebohm, Prof. Dr. rer. nat. Natalie Strutz-Seebohm (Abt. Myozelluläre Elektrophysiologie, Institut für Genetik von Herzerkrankungen)