Erste Hinweise auf eine Nephronophthise zeigen sich zumeist während des Schulalters. Typischerweise wird eine erhöhte Urinausscheidung (Polyurie) sowie ein vermehrtes Durstgefühl mit vermehrter Trinkmenge (Polydipsie) beobachtet. Ursache hierfür ist eine deutliche Verminderung des Konzentrationsvermögens der Nieren. Einige Patienten weisen auch einen Salzverlust über die Nieren auf, was zu einem Abfall des Natriumspiegels im Blut sowie zu Verschiebungen des Säure/Basen-Gleichgewichts führen kann. Eine Ausscheidung von roten Blutzellen (Hämaturie) und Eiweißen (Proteinurie) im Urin ist nicht typisch, schließt eine Nephronophthise jedoch nicht aus.

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung besteht häufig bereits eine Erhöhung der Nierenwerte im Blut (Kreatinin und Harnstoff) als Ausdruck einer eingeschränkten Nierenfunktion. Weitere Folgen des Nierenversagens können eine Blutarmut (renale Anämie), eine Schädigung des Knochens (renalen Osteopathie) mit Aktivierung der Nebenschilddrüse (sekundärer Hyperparathyreoidismus) und/oder ein Bluthochdruck (arterielle Hypertonie) sein.

In vielen Fällen verläuft die Nephronophthise jedoch über lange Zeit symptomarm, sodass die richtige Diagnose häufig erst sehr spät gestellt werden kann.