Forschungsthematik

Variabilität und Phylogenie von bakteriellen Krankheitserregern und deren Einfluss auf die Erreger-Wirtsinteraktion

Wie entstehen bakterielle Krankheitserreger? Wie verbreiten sie sich und was passiert in Tier und Mensch, wenn es zu einer Infektion kommt? Welchen Einfluss haben Veränderungen des Erregers auf die Erreger-Wirtsinteraktion?

In der AG Mellmann wird versucht, diese Fragen zu beantworten. Hierzu setzen wir verschiedene Typisierungsverfahren ein, um die Entstehung, Weiterentwicklung und Verbreitung von bakteriellen Erregern sowie den Einfluss ihrer genomischen Variabilität auf ihre Pathogenität zu verstehen. Neben Analysen auf Genom- und Transkriptomlevel werden z. B. Zellkultursysteme eingesetzt. Insbesondere werden zwei Erreger, Staphylococcus aureus und enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC), untersucht.

S. aureus-Bakterien, die in der Natur auf der Haut und Schleimhaut des Menschen und einiger Tiere vorkommen, zählen zu den fakultativ pathogenen Krankheitserregern und sind weltweit die häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen.

Hier untersuchen wir, welche biotischen und abiotischen Faktoren sowie genetische Mechanismen dieser Bakterien dem Auftreten und der Differenzierung von S. aureus hin zu hochpathogenen Klonen zugrunde liegen und wie sie sich in der Folge im Rahmen der Erreger-Wirts-Interaktion verändern und ausbreiten können.

E. coli-Bakterien gehören zu der normalen Bakterienflora des menschlichen Darms und zählen auch bei einigen Säugetieren zur typischen Darmflora. Aus einigen dieser apathogenen E. coli-Bakterien sind im Laufe der Evolution die hoch-pathogenen EHEC entstanden, die wässrige und blutige Durchfallerkrankungen sowie das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), die häufigste Ursache des akuten Nierenversagens im Kindesalter, verursachen können. Bisher gibt es keine kausale Therapie der durch EHEC verursachten Krankheitsbilder.

In unserer AG charakterisieren wir die Entstehung von EHEC Bakterien und wie sie sich innerhalb von wenigen Tagen während der Infektion im Menschen im Sinne einer „Mikroevolution“ so dramatisch verändern können, dass sie neue pathogene Eigenschaften entwickeln. Hier stehen Untersuchungen zur Anpassung der Erreger an veränderte Lebensbedingungen sowie die zugrunde liegenden Pathomechanismen hinsichtlich ihrer Folgen für die Erreger-Wirt-Wechselwirkung im Mittelpunkt. Darüber hinaus analysieren wir die sezernierten Virulenzdeterminanten, die nicht nur frei sondern auch assoziiert mit Membranvesikeln abgegeben werden und dabei unterschiedliche biologische Effekte in der Wirtszelle auslösen. Aus den gewonnenen Erkenntnissen sollen in der Folge mögliche neue Therapieansätze entwickelt werden.

Abbildung 1: Minimum-spanning Tree basierend auf Multilocus Sequenztypisierungsdaten (MLST)

Dieser phylogenetische Baum zeigt die Verwandtschaftsverhältnisse aller bisher bekannten EHEC-Serotypen und MLST-Sequenztypen, die mit HUS assoziiert sind (HUSEC-Kollektion).

Abbildung 2: Fluoreszenzmikroskopie der Interaktion von freien und Vesikel-assoziierten EHEC-Hämolysin (EHEC-Hly) mit HBMEC (A) und Caco-2 Zellen (B)

Freies EHEC-Hly wird in die Zellmembran integriert und führt über eine Porenbildung zur Zelllyse, wohingegen Membranvesikel (OMV)-assoziiertes EHEC-Hly von den Zellen über Endolysosomen internalisiert und zu den Mitochondrien transportiert wird, wo es eine Apoptose auslöst (modifiziert von Bielaszewska & Rüter et al. PLOS Pathog. [2013]).