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Das aktuelle "Paper of the Month" (01/2018) geht an: Sarah Guttmann aus der Medizinischen Klinik B

Sarah Guttmann, MSc

Für den Monat Januar 2018 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Sarah Guttmann, MSc, aus der Medizinischen Klinik B für Gastroenterologie und Hepatologie für die Publikation:

Organic cation transporter 3 mediates cisplatin and copper cross-resistance in hepatoma cells
By: Guttmann, Sarah; Chandhok, Gursimran; Groba, Sara Reinartz; et al.
ONCOTARGET   Volume: 9   Issue: 1   Pages: 743-754   Published: JAN 2 2018

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Cisplatin ist ein breit eingesetztes Zytostatikum. Mit Cisplatin behandelte Patienten bilden häufig eine Resistenz aus, was ein Therapieversagen zur Folge hat. Die Resistenzbildung wurde mit einer Überexpression des Kupfertransporters ATP7B in Zusammenhang gebracht, wodurch ein erhöhter Export von Cisplatin aus der Zelle prognostiziert wird. ATP7B wird vorwiegend in der Leber exprimiert und eine Funktionsstörung verursacht Morbus Wilson.     

Im Vergleich von ATP7B exprimierenden und nicht-exprimierenden Hepatomazellen konnten keine signifikanten Unterschiede in der Cisplatin Sensitivität festgestellt werden. Um eine mögliche Beteiligung anderer Transporter aufzudecken, wurde eine Cisplatin resistente Zelllinie basierend auf ATP7B Knockout Zellen hergestellt. Eine Analyse der resistenten Zellen zeigte eine signifikant erniedrigte Expression des organic cation transporter 3 (OCT3) sowie eine erniedrigte intrazelluläre Konzentration von Cisplatin. Eine Überexpression von OCT3 in den resistenten Zellen führte zum Verlust der Resistenz. Interessanterweise wurde in diesen Zellen auch eine Kreuzresistenz gegenüber Kupfer beobachtet.      

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass ATP7B nicht an der Ausbildung einer Cisplatin Resistenz in Hepatozyten involviert ist. OCT3 ist an der Aufnahme von Cisplatin und Kupfer beteiligt. Die OCT3 Expression könnte zur Unterstützung der Prognose und der Intensivierung der Cisplatin Therapie herangezogen werden.

 

Background and fundamental question of the publication:

Cisplatin is a widely used anticancer agent. Patients treated with cisplatin often develop drug resistance, which results in therapy failure. Resistance was associated with an overexpression of copper transporter ATP7B, possibly leading to increased cellular efflux of cisplatin. ATP7B is primarily expressed in the liver and dysfunction is known to cause Wilson disease.     

Comparison of hepatoma cells expressing/non-expressing ATP7B revealed no significant differences regarding cisplatin sensitivity. In order to discover a possible involvement of other transporters, a cisplatin resistant cell line was generated in ATP7B knockout cells. Analysis of resistant cells revealed significant downregulation of organic cation transporter 3 (OCT3) and decreased levels of intracellular cisplatin. Overexpression of OCT3 in resistant cells resulted in loss of resistance. Of note, a cross-resistance towards copper was observed.     

Our results do not support involvement of ATP7B in hepatocellular cisplatin resistance. OCT3 contributes to cisplatin and copper uptake. Expression of OCT3 may represent a novel marker for assessment of prognosis, possibly leading to improvement of cisplatin therapy.

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