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Das aktuelle "Paper of the Month" (01/2020) geht an: Pädiatrische Neuroonkologie – AG Kerl

v.l.n.r., vordere Reihe zuerst: Priv.-Doz. Dr. Kornelius Kerl (AG-Leiter, Letztautor), Viktoria Melcher, Marta Interlandi, Monika Graf (Erstautorinnen), Dr. Natalia Moreno, Sonja Korbanka und Dr. Thomas Albert (Foto: privat)

Für den Monat Januar 2020 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Die Pädiatrische Neuroonkologie (AG Kerl) aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie - für die Publikation:

Macrophage-tumor cell interaction promotes ATRT progression and chemoresistance.
BY: Melcher V., Graf M., Interlandi M.; et. al.
Acta Neuropathol. 2019 Dez. ; Published online: Dez 2019

Begründung der Auswahl:

Es handelt sich um die Arbeit einer interdisziplinaren Gruppe aus der Pädiatrischen Onkologie, Medizinischen Informatik, Biostatistik, Neurologie, Neuropathologie, GDI Pathologie und weiteren Zentren in Deutschland. Die Autoren untersuchen die Interaktionen von Tumorzellen mit Zellen des Tumorstroma, was in der Onkologie in den letzten Jahren nach den Erfolgen mit den Checkpoint-Inhibitoren und adoptiven Zelltherapien immer bedeutsamer wird. Im speziellen Fall steht die Interaktion der seltenen, heterogenen und schwer behandelbaren "atypical teratoid/rhabdoid tumors" (ATRT) mit CD68+ Makrophagen im Vordergrund. Mit modernen Methoden wird die Bedeutung dieser Interaktionen und sogar zelluläre Verwandtschaft für die Heterogenität, die Prognose, und auch die Frage der Rezidivgefahr beleuchtet. Nicht nur für die Tumor-Mikro-Umgebung der ATRT, sondern auch für das Verständnis grundsätzlicher Mechanismen der Tumor-Mikroenvironment Interaktionen ist diese Arbeit von großer Bedeutung.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Atypische teratoid/rhabdoid Tumore (ATRT) sind seltene und aggressive Hirntumore, die im Säuglings- und Kleinkindalter auftreten und trotz intensiver Therapie eine schlechte Prognose haben. ATRT sind heterogen in Bezug auf Pathophysiologie und Überleben. Die drei molekularen ATRT Untergruppen erklären die klinische Heterogenität nur unzureichend. Bisher wurde die Rolle des Tumormikromilieus im Hinblick auf Tumorprogression nicht untersucht.

Multiplex-Immunfluoreszenzfärbungen von primären ATRT zeigten eine heterogene, subgruppenspezifische Immunzellinfiltration auf. Die Infiltration mit CD68+ Zellen korreliert zu einer schlechten Prognose. Einzelzell-RNA-Sequenzierungen von Maustumoren der ATRT-MYC und –SHH Untergruppe zeigten, dass CD68+ Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) die prädominanten Immunzellen in der Tumorumgebung sind und im Vergleich zu anderen Immunzellen am stärksten mit Tumorzellen kommunizieren. ATRT-MYC zeigte heterogene Tumorzellphänotypen auf, die eine ausgeprägte Expression von Makrophagen-typischen Genen aufweisen (z.B. CD68). Diese Zellen traten als vorherrschende Population in einem ATRT-Rezidiv-Mausmodell nach einer Chemotherapie im Vergleich zum entsprechenden ATRT-Primärtumormodell auf.

Unsere Ergebnisse bekräftigen den Einfluss des Tumormikromilieus auf die Proliferation von ATRT. Die Interaktion zwischen TAM und Tumorzellen begünstigen Chemotherapieresistenzen und Tumorrezidive. Für neue Therapieansätze stellen TAM ein potentielles Target einer immunmodulatorischen Therapie dar, welche die konventionelle Behandlung unterstützt.

 

Background and fundamental question of the publication:

Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT) are rare and aggressive brain tumors arising in infancy and early childhood. Despite intensive therapy, the prognosis of patients is dismal. ATRT are known for their heterogeneity concerning pathophysiology and outcome. The three molecular subgroups of ATRT do not sufficiently explain the clinical heterogeneity. Until now, the role of the tumor microenvironment on tumor progression has not been examined.

Multiplex immunofluorescent staining of primary ATRT tissue revealed a heterogeneous, subgroup-specific immune cell infiltration. Infiltration with CD68+ cells correlates with a poor prognosis. Single-cell RNA sequencing of murine tumors from the molecular ATRT-MYC and -SHH subgroup showed that CD68+ tumor-associated macrophages (TAMs) are the most abundant immune cells in the tumor microenvironment and central to intercellular communication with tumor cells. In ATRT-MYC we unveiled distinct tumor cell phenotypes that showed a pronounced expression of macrophage-related genes (e.g. CD68), thus increasing the diversity of tumor cells. These cells emerge as a predominant population in an ATRT-relapse mouse model after chemotherapy in comparison to the corresponding ATRT-primary tumor.

Our results highlight the role of the tumor microenvironment on tumor progression. We show evidence that TAM-tumor cell interaction is one mechanism of chemotherapy resistance and tumor relapse in ATRT. For future therapeutic concepts, TAMs could offer a promising target for an immunomodulatory therapy approach supporting conventional treatment.

 

Die bisherigen ausgezeichneten "Papers of the Month" finden Sie HIER.

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