Klinisch manifestiert sich die Nephronophthise zumeist während des Schulalters mit einer ausgeprägten Polyurie und Polydipsie. Ursache hierfür ist eine deutliche Verminderung des Konzentrationsvermögens der Nieren. Bereits in den ersten Lebensjahren ist die Osmolarität des Morgenurins stark erniedrigt. Einige Patienten weisen auch einen renalen Salzverlust mit Hyponatriämieneigung und Verschiebung des Säure/Basen-Gleichgewichts auf, sowohl eine metabolische Alkalose als auch eine Azidose können vorkommen. Eine  Hämaturie und Proteinurie ist nicht typisch, schließt eine Nephronophthise jedoch nicht aus.

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung besteht häufig bereits eine Kreatinin-Erhöhung als Ausdruck der eingeschränkten Nierenfunktion. Weitere auffällige Befunde im Sinne einer renalen Anämie, einer renalen Osteopathie mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und/oder eine arterielle Hypertonie sind nicht selten. Allerdings verläuft die Nephronophthise bei vielen Patienten über lange Zeit relativ symptomarm, sodass 15% der Patienten erst mit Erreichen des terminalen Nierenversagens diagnostiziert werden [Antignac C et al, Oxford textbook of clinical nephrology 1998, 2417-2426].