Für den Monat August 2021 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Daria Müller, Thomas Weide und Jürgen Schmitz aus der Medizinischen Klinik D und dem Institut für Experimentelle Pathologie für die Publikation:
Evolution of renal-disease factor APOL1 results in cis and trans orientations at the endoplasmic reticulum that both show cytotoxic effects

BY: Müller, Daria; Fischer, Katharina; Schmitz, Jürgen; et. al. Molecular Biology and Evolution msab220, Published: 29 July 2021

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

APOL1 ist das jüngste Mitglied einer Genfamilie, die sich in Mensch und Maus völlig unabhängig voneinander entwickelt hat. Im Blutserum schützt es den Menschen vor Erregern der Afrikanischen Schlafkrankheit (Trypanosomen). Bei einigen APOL1-Varianten ist der Schutz vor diesen einzelligen Blutparasiten allerdings mit einem starken Risiko für schwere Nierenerkrankungen verbunden.

Wie APOL1 auf molekularer Ebene Zellen schädigt, wird derzeit intensiv erforscht. Diskutiert werden ER-Stress, Mitochondrien-Schädigungen, aber auch eine fehlgestörte Porenfunktion an der Plasmamembran. Die unterschiedlichen Erklärungsansätze schließen sich allerdings zum Teil gegenseitig aus, da sie voraussetzen, dass sich APOL1 entweder auf der zytoplasmatischen oder auf der luminalen Seite intrazellulärer Membranen befindet.

Evolutions- und zellbiologische Untersuchungen unserer Gruppe konnten diese Unklarheiten zwischen den verschiedenen Ansätzen nun aufheben, da unsere Studie erstmalig zeigt, dass APOL1 (im Gegensatz zu allen anderen Mitgliedern der Genfamilie) in zwei verschiedenen ER-Orientierungen vorliegt, die beide mit zellschädigenden Effekten verbunden sein können.

Die Erkenntnis, dass APOL1-Pools gleichzeitig in verschiedenen Orientierungen an zellulären Membranen vorliegen können, eröffnet neue Sichtweisen auf die bereits identifizierten mit APOL1 verbundenen zytotoxischen Effekte. Dies bietet vermutlich neue Möglichkeiten für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen und Drug-Screening-Experimenten.

Background and fundamental question of the publication:

APOL1 is the most recent member of a gene family that shows almost entirely independent divergences in mouse and human. In serum, APOL1 protects humans against Trypanosoma infections, causing African Sleeping Disease. However, for some APOL1 variants the protection against these blood parasites is linked to a highly increased risk of several severe renal diseases.

Currently, research focuses on the question of how APOL1 damages cells on molecular level. Among others, potential proposed pathomechanisms are ER stress, mitochondrial dysfunction, or disturbed pore formation of APOL1 at the plasma membrane. The different hypotheses on how APOL1 causes cell injury are – at least in parts – mutually exclusive because they either base on the cytoplasmic or the luminal orientation of APOL1 at intracellular membranes. The combination of evolutionary and cell biological approaches used in this study solved this problem. Our work shows for the first time that (unlike closely related APOL2) APOL1 membrane insertion or association occurs in different orientations at the ER, and further, that both of these APOL1 orientations are able to cause cytotoxic effects.

Different orientations of APOL1 pools at the ER offer a new perspective in explaining the broad spectrum of its observed cytotoxic effects. Thus, our observations may contribute to the development of novel therapeutic strategies and drug-screening approaches.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.